01.適應(yīng)性設(shè)計(jì)發(fā)展歷程

在2002年，EMA發(fā)布有關(guān)可變?cè)O(shè)計(jì)（flexible design）與分析的考慮要點(diǎn)，2006年就適應(yīng)性設(shè)計(jì)（adaptive design）方法在確證性臨床試驗(yàn)的應(yīng)用進(jìn)行了討論；2010和2016年美國(guó)FDA先后發(fā)布了適應(yīng)性設(shè)計(jì)在藥物和器械臨床試驗(yàn)的指南。適應(yīng)性設(shè)計(jì)逐漸成為臨床試驗(yàn)的熱點(diǎn)問(wèn)題。不少跨國(guó)公司也積極與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥審中心（CDE）進(jìn)行探討。經(jīng)過(guò)十多年發(fā)展，中國(guó)生物醫(yī)藥進(jìn)入了創(chuàng)新時(shí)代，新試驗(yàn)方法和技術(shù)指南也紛紛出現(xiàn)。2020年5月15日我國(guó)CDE發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，經(jīng)過(guò)了半年多的征求意見(jiàn)，正式的指導(dǎo)原則于2021年1月29日出臺(tái)。在該指導(dǎo)原則中，對(duì)適應(yīng)性設(shè)計(jì)有明確的定義：按照預(yù)先設(shè)定的計(jì)劃，在期中分析時(shí)使用試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)做出相應(yīng)修改的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

02.適應(yīng)性設(shè)計(jì)之II/III期無(wú)縫連接試驗(yàn)

適應(yīng)性設(shè)計(jì)的內(nèi)涵越來(lái)越廣泛，除了傳統(tǒng)的成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量再估計(jì)、適用性隨機(jī)化等方法以外，新的設(shè)計(jì)如無(wú)縫設(shè)計(jì)、傘型設(shè)計(jì)、籃子設(shè)計(jì)、平臺(tái)設(shè)計(jì)等都屬于適應(yīng)性設(shè)計(jì)，目的在于為了使研究者能夠靈活地識(shí)別任何信號(hào)和可能發(fā)生的趨勢(shì)和模式。通過(guò)樣本量再估計(jì)、優(yōu)化隨機(jī)分組比例、早期淘汰療效低和/或安全性差的試驗(yàn)組、甚至調(diào)整受試者排除和納入標(biāo)準(zhǔn)等方法來(lái)提高試驗(yàn)成功的概率。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)遵循先進(jìn)行II期試驗(yàn)，再進(jìn)行III期試驗(yàn)的序貫方法。II期試驗(yàn)用于臨床概念驗(yàn)證、劑量選擇、人群選擇甚至終點(diǎn)選擇。在獲得II期數(shù)據(jù)后會(huì)決定是否開(kāi)始III期研究。III期試驗(yàn)需要時(shí)間來(lái)計(jì)劃、啟動(dòng)和實(shí)施。無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)試圖消除II期和III期試驗(yàn)之間的空白期。II/III期無(wú)縫連接試驗(yàn)整合為一個(gè)試驗(yàn)的兩個(gè)階段。第一階段為探索性階段（II期），目的是探索合適的劑量；第二個(gè)階段為驗(yàn)證性階段（III期），目的是驗(yàn)證該劑量的效果。無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)將第一階段II期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的分析作為期中分析，據(jù)此設(shè)計(jì)直接實(shí)施第二階段III期臨床試驗(yàn)。無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)使得臨床試驗(yàn)的周期縮短，能在保持一定把握度的前提下，用相對(duì)較小的樣本量達(dá)到兩期試驗(yàn)的目的。

國(guó)內(nèi)無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)在新藥研發(fā)領(lǐng)域中應(yīng)用得到普遍關(guān)注，許多創(chuàng)新生物藥企業(yè)熱烈“擁抱”無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，甚至認(rèn)為這一設(shè)計(jì)方法是臨床試驗(yàn)成功的一個(gè)“捷徑”。但是同時(shí)引起注意的是，如果設(shè)計(jì)不當(dāng)、考慮不周、組織實(shí)施不到位，采用無(wú)縫II/III期試驗(yàn)設(shè)計(jì)往往會(huì)增加樣本量，延長(zhǎng)研發(fā)時(shí)間，增加試驗(yàn)的難度和費(fèi)用，得不償失。

03.II/III期無(wú)縫連接試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)

采用操作無(wú)縫設(shè)計(jì)，將II期試驗(yàn)受試者排除在主要分析之外，也可以采用推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)，在主要分析中納入II期試驗(yàn)受試者。前者不需要對(duì)I類錯(cuò)誤的控制進(jìn)行多重性調(diào)整，但對(duì)于后者，則可能需要根據(jù)適應(yīng)性的性質(zhì)和假設(shè)檢驗(yàn)策略做出相應(yīng)的調(diào)整。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的具體操作可參考國(guó)內(nèi)與適應(yīng)性設(shè)計(jì)有關(guān)的指導(dǎo)原則。

在決定采取無(wú)縫設(shè)計(jì)而不是序貫設(shè)計(jì)之前，應(yīng)考慮兩個(gè)重要因素。首先，從II期試驗(yàn)無(wú)縫過(guò)渡到III期試驗(yàn)時(shí)有足夠的信息來(lái)支持合理決策。這通常取決于參與II 期數(shù)據(jù)分析的受試者人數(shù)以及II期試驗(yàn)采用的終點(diǎn)指標(biāo)是否對(duì)決策有幫助。第二，操作層面上可以順利實(shí)施。無(wú)縫設(shè)計(jì)要求能夠迅速地對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清理和分析，快速增加III期入組人數(shù)，并能夠加快藥物上市的進(jìn)程。決定采用操作無(wú)縫設(shè)計(jì)或者推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)的關(guān)鍵考慮因素在于II期試驗(yàn)中適應(yīng)性決策的復(fù)雜性。一般來(lái)說(shuō)，和操作無(wú)縫設(shè)計(jì)不同，II期和III期試驗(yàn)結(jié)果之間的一致性對(duì)推斷無(wú)縫設(shè)計(jì)來(lái)說(shuō)更為重要。

雖然無(wú)縫II/III期設(shè)計(jì)在加速藥物研發(fā)方面具有很好的前景，但在采取此策略之前，需要全面權(quán)衡不同方法的優(yōu)缺點(diǎn)。在開(kāi)始試驗(yàn)之前，需要解決試驗(yàn)操作方面和統(tǒng)計(jì)方面的問(wèn)題，并與監(jiān)管部門進(jìn)行溝通。

參考資料

1.CDE.臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)的建立和實(shí)施指導(dǎo)原則.2020.

2.CDE.藥物臨床試驗(yàn)適應(yīng)性設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則.2021.

3.FDA Draft Guidance for Industry. Adaptive Designs for clinical trials of drugs and biologics. https://www.fda.gov/drugs/guidances-drugs/all-guidances-drugs2018.

4.Friede T, Kieser M. Sample size recalculation in internal pilot study designs: a review. Biometrical Journal2006;48:537–555.

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