骨骼是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移目的地。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、死亡率高。作為骨環(huán)境中豐度最高的細(xì)胞，骨細(xì)胞是骨代謝和骨穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)者，但長(zhǎng)期以來(lái)骨細(xì)胞與骨轉(zhuǎn)移間的關(guān)系不明確。1月17日，上海市第六人民醫(yī)院國(guó)家骨科醫(yī)學(xué)中心張長(zhǎng)青、高俊杰教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院骨科、浙江大學(xué)骨科研究所葉招明教授團(tuán)隊(duì)合作，在《科學(xué)前沿》（Science Advances）發(fā)表研究論文，揭示骨細(xì)胞線粒體調(diào)控骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境的新機(jī)制——骨細(xì)胞通過(guò)線粒體轉(zhuǎn)移激活STING介導(dǎo)腫瘤免疫。

早在2019年，張長(zhǎng)青、高俊杰團(tuán)隊(duì)就發(fā)表研究發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞之間存在線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象，即骨細(xì)胞可通過(guò)將線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)給周?chē)墓羌?xì)胞來(lái)維持整個(gè)骨細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的能量穩(wěn)態(tài)。

此后，張長(zhǎng)青、高俊杰團(tuán)隊(duì)與浙大二院骨科葉招明團(tuán)隊(duì)合作，不斷探究骨細(xì)胞線粒體的新功能。研究人員構(gòu)建了骨細(xì)胞特異性敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠（iDTR小鼠）。該品系小鼠骨細(xì)胞特異性敲除明顯促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，提示了骨細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移中發(fā)揮保護(hù)性作用。

課題組過(guò)往研究發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞間存在線粒體交互網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮調(diào)控骨微環(huán)境穩(wěn)態(tài)作用。于是，研究人員提出假設(shè)，骨細(xì)胞通過(guò)線粒體交互調(diào)控癌癥骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展。研究人員利用骨細(xì)胞線粒體特異性標(biāo)記小鼠(PhAM小鼠)、共聚焦成像及流式細(xì)胞術(shù)，在體內(nèi)和體外證明骨細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞間線粒體交互。

隨后在小鼠模型及體外實(shí)驗(yàn)中，骨細(xì)胞特異性敲除Miro1、MFN2蛋白能明顯降低骨細(xì)胞-腫瘤細(xì)胞間線粒體交互水平，且明顯促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展。

此外，這種Miro1/MFN2介導(dǎo)的線粒體交互水平會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而降低。分子機(jī)制方面，研究人員發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞線粒體能提高受體腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)線粒體DNA (mtDNA)水平，從而激活cGAS/STING通路，促進(jìn)下游STING相關(guān)腫瘤免疫，發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移作用。

該研究闡述了骨細(xì)胞在癌癥骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，揭示了Miro1/MFN2介導(dǎo)的細(xì)胞間線粒體交互在調(diào)節(jié)腫瘤免疫的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)可能為利用骨細(xì)胞線粒體來(lái)預(yù)防和治療癌癥骨轉(zhuǎn)移提供潛在治療靶點(diǎn)。

文：唐聞佳

圖：受訪方

編輯：張鵬

責(zé)任編輯：姜澎

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