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線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構(gòu)及其抑制機制獲重大突破

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年09月03日 02:18

2025年3月5日，斯坦福大學馮亮研究團隊在Nature上發(fā)表了題為“Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism”的研究論文。該研究成功揭示了人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）的高分辨率結(jié)構(gòu)，并闡明了其底物結(jié)合與小分子抑制機制，為相關(guān)疾病治療提供了新視角。

研究背景
線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）是細胞代謝中的關(guān)鍵“守門人”，負責將丙酮酸從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至線粒體，以進行進一步的氧化磷酸化，生成細胞所需的主要能量來源ATP。MPC不僅是維持細胞代謝穩(wěn)態(tài)的核心，也是治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎及神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的重要藥物靶點。然而，盡管MPC的生理和醫(yī)學意義重大，其分子結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運機制長期以來一直是個未解之謎。

研究目的
研究旨在利用先進的冷凍電鏡技術(shù)，解析人源MPC的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示其底物結(jié)合位點和小分子抑制機制，為深入理解MPC的功能及開發(fā)靶向MPC的治療試劑提供分子基礎(chǔ)。

研究方法與結(jié)果
研究團隊首先成功表達并純化了人源MPC1-MPC2復合物。隨后，利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，他們解析出了多組高分辨率的MPC蛋白復合物結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)不僅確定了MPC的拓撲結(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)，還描繪了其底物結(jié)合位點和易位途徑。研究團隊發(fā)現(xiàn)，MPC由MPC1和MPC2兩個亞基組成異源二聚體，與已知的SLC25線粒體轉(zhuǎn)運蛋白家族成員顯著不同。通過結(jié)構(gòu)分析，他們確定了MPC的底物轉(zhuǎn)運通道以及丙酮酸的中心結(jié)合位點，包括周邊的關(guān)鍵氨基酸殘基。同時，研究還捕捉到了MPC處于內(nèi)向型和外向型的構(gòu)象，揭示了其在轉(zhuǎn)運過程中的分子變構(gòu)機理。

在揭示MPC結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，研究團隊進一步分析了三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046和噻唑烷二酮（TZD）衍生物GW604714X——與MPC的結(jié)合及抑制機制。結(jié)構(gòu)分析表明，這些抑制劑結(jié)合于靠近線粒體基質(zhì)側(cè)的底物轉(zhuǎn)運通道，通過鎖定MPC在特定構(gòu)象或競爭丙酮酸結(jié)合位點來抑制其轉(zhuǎn)運功能。其中，GW604714X因其較大的分子量和更為舒展的化學結(jié)構(gòu)，與MPC產(chǎn)生額外相互作用，顯著增強了其親和力和抑制效果。

研究結(jié)論
該研究成功揭示了人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白（MPC）的高分辨率結(jié)構(gòu)，并闡明了其底物結(jié)合與小分子抑制機制。具體而言，MPC結(jié)構(gòu)和抑制機制的闡明有助于優(yōu)化現(xiàn)有抑制劑，提高藥物的特異性和療效。同時，基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員可以進一步探索MPC在細胞代謝和疾病病理中的作用，為開發(fā)新型治療策略提供理論依據(jù)。此外，研究還為線粒體轉(zhuǎn)運領(lǐng)域的研究開辟了新的方向，推動了相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展

綜上所述，該研究不僅解決了關(guān)于MPC結(jié)構(gòu)和功能的長期科學問題，還為相關(guān)疾病的治療提供了新視角和潛在的藥物靶點。未來，隨著對MPC研究的深入，我們有望開發(fā)出更多針對MPC的靶向藥物，為相關(guān)疾病的治療帶來新的希望。