正文

微環(huán)境的改變或許是成體干細(xì)胞衰老的主要原因。德國(guó)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)：在毛發(fā)的再生過(guò)程中，低氧會(huì)促進(jìn)組織微環(huán)境中的谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?，從而維持毛囊干細(xì)胞的數(shù)量。

撰文：步步先生

來(lái)源：干細(xì)胞者說(shuō)

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成年人的世界沒(méi)有容易的事，除了脫發(fā)。在日常生活中，皮膚和毛囊會(huì)不斷被各種環(huán)境因素?fù)p害，比如紫外線輻射。據(jù)估計(jì)，一個(gè)成年人平均每天脫落5億個(gè)細(xì)胞和100根頭發(fā)。與此同時(shí)，受損的皮膚和毛囊會(huì)不斷地被移除和更新，而毛囊干細(xì)胞則在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用。 根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的脫發(fā)人群調(diào)查數(shù)據(jù)，中國(guó)已經(jīng)有超過(guò)2.5億人正飽受脫發(fā)的摧殘。也就是說(shuō)，平均每6人里就有1人頭禿。

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毛囊干細(xì)胞的基本功能

毛囊干細(xì)胞（hair follicle stem cells，HFSC）是毛囊中的原始細(xì)胞,人的頭發(fā)和體毛都是從毛囊中生長(zhǎng)出來(lái)的。不過(guò)，負(fù)責(zé)生發(fā)的毛囊干細(xì)胞通常處在休眠狀態(tài)，但會(huì)在新一輪生發(fā)周期中迅速活化分裂。當(dāng)相鄰部位受到損傷后，毛囊干細(xì)胞可從原定位的隆突部中遷出并參與損傷部位修復(fù)。

毛囊是毛發(fā)的基本單位，而毛發(fā)是由毛囊內(nèi)的細(xì)胞生長(zhǎng)分化而來(lái)。每根毛囊里面住著一群毛囊干細(xì)胞，提供新的細(xì)胞給生長(zhǎng)中的毛囊。人毛囊干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種，具有成體干細(xì)胞的共性。人體的許多組織功能依賴于干細(xì)胞的健康活動(dòng)。因此，干細(xì)胞的受損或數(shù)量減少會(huì)導(dǎo)致人的衰老。

毛囊干細(xì)胞

有趣的是，當(dāng)毛發(fā)開(kāi)始生長(zhǎng)時(shí)，毛囊干細(xì)胞被激活產(chǎn)生祖細(xì)胞，隨后分化為其子細(xì)胞（毛囊外根鞘細(xì)胞，Outer root sheath,ORS）以提供細(xì)胞毛囊生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)，而當(dāng)毛發(fā)生長(zhǎng)處于退行期時(shí)，部分外根鞘前體細(xì)胞會(huì)去分化形成新的毛囊干細(xì)胞。但為什么會(huì)這樣，大家對(duì)其中機(jī)制知之甚少。

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谷氨酰胺代謝控制毛囊干細(xì)胞命運(yùn)

近日，德國(guó)科隆大學(xué)和馬普所衰老生物學(xué)研究所的科學(xué)家們?cè)?strong>Cell Metabolism上發(fā)表了題為Glutamine Metabolism Controls Stem Cell FateReversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的最新研究成果。 他們發(fā)現(xiàn)  ：  毛囊干細(xì)胞可以通過(guò)響應(yīng)組織中的低氧濃度而切換其代謝狀態(tài)（由谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒獯x），增強(qiáng)外根鞘祖細(xì)胞向毛囊干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少毛囊干細(xì)胞的消耗。 毛囊干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制研究 那么，到底是什么使得毛囊干細(xì)胞在功能上不同于其子細(xì)胞，帶著這個(gè)問(wèn)題，研究小組探究了這兩者的轉(zhuǎn)錄組和代謝譜。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)毛囊干細(xì)胞與其子細(xì)胞（ORS祖細(xì)胞）具有不同的代謝特征。    毛囊干細(xì)胞和子細(xì)胞具有不同的代謝特征  ORS祖細(xì)胞中參與氧化磷酸化（OXPHOS）的基因高度表達(dá)，三羧酸（TCA）循環(huán)中的代謝產(chǎn)物也明顯增加，而毛囊干細(xì)胞中的線粒體明顯較少，且線粒體相關(guān)基因的表達(dá)水平也較低。毛發(fā)生長(zhǎng)初期，ORS區(qū)域的氧化程度比毛囊更高，與處于激活狀態(tài)的毛囊干細(xì)胞一致。  研究發(fā)現(xiàn)，低氧增加會(huì)觸發(fā)毛囊干細(xì)胞的增加，2％的氧氣濃度即可增強(qiáng)ORS祖細(xì)胞返回毛囊干細(xì)胞狀態(tài)。其機(jī)制是，低氧會(huì)促進(jìn)谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓瑥亩黾右蕾囉诘脱跆墙徒馓峁┠芰康拿腋杉?xì)胞。     

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毛囊干細(xì)胞調(diào)控機(jī)制

為了進(jìn)一步確定調(diào)控毛囊干細(xì)胞的機(jī)制，研究人員對(duì)代謝基因的上游調(diào)控因子進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)mTORC2（mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，能量和氧氣消耗等過(guò)程）的重要組成蛋白之一Rictor可能也參與調(diào)控毛囊干細(xì)胞的調(diào)控。    進(jìn)入毛囊生長(zhǎng)期，毛囊干細(xì)胞氧化增加  研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，毛囊干細(xì)胞的消耗是由于代謝穩(wěn)態(tài)的喪失。實(shí)際上，毛囊干細(xì)胞適宜在低氧環(huán)境中。毛囊干細(xì)胞更傾向于使用糖酵解代謝，而非谷氨酰胺代謝提供能量。這種代謝切換是由低氧環(huán)境和Rictor信號(hào)引發(fā)的。毛囊干細(xì)胞的‘命運(yùn)可逆性’，需要滿足的條件就是從谷氨酰胺代謝與糖酵解代謝之間的切換。    Rictor敲除小鼠模型表現(xiàn)出脫發(fā)特征  通過(guò)構(gòu)建Rictor敲除小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，觀察到缺少Rictor的小鼠顯著延遲了毛囊的再生和循環(huán)，毛囊干細(xì)胞數(shù)量減少。隨著年齡的增長(zhǎng)，這些老鼠出現(xiàn)了年齡誘導(dǎo)性脫發(fā)和毛囊干細(xì)胞的耗竭。   

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文末小結(jié)

該研究的通訊作者德國(guó)科隆大學(xué)的皮膚科醫(yī)學(xué)教授Sabine Eming 說(shuō)，令人興奮的是，我們發(fā)現(xiàn)使用谷氨酰胺酶抑制劑能夠恢復(fù)Rictor缺陷型小鼠的毛囊干細(xì)胞功能，這意味著修飾代謝途徑可能是增強(qiáng)組織再生能力的一種有效方式。  未來(lái)的主要研究目標(biāo)是如何將這些研究轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，以防止毛囊老化，讓治療脫發(fā)成為可能。  

參考資料：

[1]Kim CS. etal；Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle. Cell Metab. 2020 Oct 6;32(4):629-642.e8.   

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