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苯磺酸瑞馬唑侖(瑞馬唑侖)是一種苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，于2020年1月首次在日本獲批用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持。瑞馬唑侖在結(jié)構(gòu)上與咪達(dá)唑侖相似(圖1)。盡管對瑞馬唑侖的過敏反應(yīng)風(fēng)險仍未知，由于苯二氮卓類藥物的超敏反應(yīng)極為罕見，故懷疑為罕見。迄今為止，僅報告了1例瑞馬唑侖相關(guān)過敏性休克，可能由瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖之間的交叉反應(yīng)引起。

本文報告了首例可能由瑞馬唑侖過敏引起的心臟驟停病例，我們的患者對咪達(dá)唑侖沒有過敏反應(yīng)。根據(jù)皮試結(jié)果和麻醉藥物使用審查，可能診斷為瑞馬唑侖誘發(fā)的過敏反應(yīng)。

我們的患者提供了發(fā)表本報告的書面同意書。我們遵守所有適用的EQUATOR指南。

病例描述

患者為一名72歲男性(身高166cm；體重61kg)，因疑似肺癌接受擇期胸腔鏡左肺段切除術(shù)。

他的病史包括高血壓、良性前列腺增生和帶狀皰疹病毒感染。他的過敏史包括因服用阿西美辛和日本草藥kikyosekko而引起的蕁麻疹。

他之前接觸過的麻醉劑包括芬太尼、瑞芬太尼和羅庫溴銨?；颊咴诒敬螘\前2年在全身麻醉下接受機(jī)器人輔助胃切除術(shù)時使用了所有這些麻醉劑，并多次使用咪達(dá)唑侖靜脈鎮(zhèn)靜術(shù)進(jìn)行隨訪胃鏡檢查。在之前的任何麻醉治療期間，患者均未發(fā)生過敏反應(yīng)。

芬太尼(100μg)、瑞馬唑侖(12mg)和羅庫溴銨(70mg)靜脈誘導(dǎo)全麻。用藥后繼續(xù)靜滴瑞馬唑侖(600mg/h)維持麻醉，用左側(cè)雙腔氣管導(dǎo)管插管。

氣管插管6分鐘后，患者血壓急劇下降，腹部出現(xiàn)皮膚紅斑。盡管多次推注去氧腎上腺素和去甲腎上腺素(30μg)，收縮壓仍降至50mm Hg以下，直至無法測量。他的呼氣末CO2濃度降至19mmHg，頸動脈脈搏變得無法檢測。

因疑似過敏性心臟驟停，立即啟動高級心血管生命支持(ACLS)，停止瑞馬唑侖持續(xù)靜脈輸注。在胸外按壓的同時，我們開始100%氧通氣、液體復(fù)蘇和左橈動脈插管監(jiān)測動脈血壓。心肺復(fù)蘇6分鐘后，包括首次給予腎上腺素(1mg)，觀察到自主循環(huán)恢復(fù)。事件期間患者的生命體征趨勢見圖2。

即刻經(jīng)胸超聲心動圖顯示無心源性休克的證據(jù)。由于根據(jù)臨床表現(xiàn)強(qiáng)烈懷疑過敏反應(yīng)，在初始心血管穩(wěn)定后靜脈給予組胺H1受體拮抗劑(馬來酸氯苯那敏，5mg)、組胺H2受體拮抗劑(法莫替丁，20mg)和氫化可的松(100mg)。

手術(shù)被取消，患者在插管期間被轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)。確認(rèn)神經(jīng)功能，入ICU后4小時拔管，雖需血管升壓治療15小時，但次日轉(zhuǎn)入普通病房，2天后出院。

疑似過敏反應(yīng)后1小時內(nèi)采集的血樣顯示，血清類胰蛋白酶(8.7μg/L，而基線濃度為4.8μg/L)和組胺(24.1ng/mL)濃度升高。事件發(fā)生四周后，皮膚科醫(yī)生對可疑過敏原進(jìn)行了皮膚測試，包括皮膚點刺和皮內(nèi)測試。在這些過敏原中，只有瑞馬唑侖溶液(通過添加0.9%氯化鈉注射液從小瓶中獲得的復(fù)溶的瑞馬唑侖制劑)在皮內(nèi)試驗顯示陽性結(jié)果(11×11mm和9×6mm的風(fēng)團(tuán)伴有1:100和1:10鹽水溶液)

右旋糖酐40(瑞美唑侖溶液中的輔料)的附加皮試結(jié)果為陰性。健康志愿者中瑞馬唑侖溶液的刺激性見補(bǔ)充數(shù)字內(nèi)容，圖6和表3。

再次嘗試延期手術(shù)，但這次全麻未使用瑞馬唑侖。所有其他藥物(芬太尼、瑞芬太尼和羅庫溴銨)均以全治療劑量給藥，未觀察到過敏反應(yīng)。患者情況穩(wěn)定，圍術(shù)期無并發(fā)癥。術(shù)后2天出院，6個月后在胃鏡檢查中成功使用咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜。

討論

苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，其作用時間極短。瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)(圖1)和臨床特征。兩者均可誘導(dǎo)輕度心血管抑制，其麻醉作用可被氟馬西尼拮抗。

圍手術(shù)期苯二氮卓類藥物引起的過敏反應(yīng)極為罕見。預(yù)計與瑞馬唑侖相關(guān)的過敏反應(yīng)也很罕見。然而，由于沒有廣泛使用，這并不是一個確定的事實。在此，我們記錄了首例報告的可能由瑞馬唑侖引起的過敏性反應(yīng)引起的心臟驟停病例。

Tsurumi等人7既往報告了一例可能由瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖之間交叉反應(yīng)引起的瑞馬唑侖誘導(dǎo)過敏性休克病例。皮膚點刺試驗同時對瑞馬唑侖和咪達(dá)唑侖產(chǎn)生陽性反應(yīng)。相反，在我們的病例中，盡管我們的患者既往暴露于咪達(dá)唑侖用于鎮(zhèn)靜，但這種交叉反應(yīng)并未引起過敏反應(yīng)，因為在他的內(nèi)窺鏡檢查過程中使用咪達(dá)唑侖時未引起在過敏反應(yīng)后發(fā)生的有害反應(yīng)。

我們的患者與Tsurumi等人報告的患者不同的另一個顯著特征是，我們的患者需要完整的ACLS。由于患者的收縮壓降至50mm Hg以下，頸動脈脈搏消失，潮氣末CO2濃度低于20mm Hg，根據(jù)Ring和Messmer的ACLS發(fā)表的圍手術(shù)期過敏反應(yīng)量表，將其心臟驟停歸類為IV級(最高嚴(yán)重程度)。包括體外心臟按摩和1mg腎上腺素給藥是適當(dāng)?shù)摹?/p>

我們診斷患者可能存在瑞馬唑侖誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)，原因如下：

首先，我們的患者符合世界過敏組織診斷過敏反應(yīng)的臨床標(biāo)準(zhǔn)?；颊叻系呐R床標(biāo)準(zhǔn)包括急性發(fā)作的循環(huán)衰竭和紅斑疹。我們的患者血清類胰蛋白酶檢測結(jié)果呈陽性，也表明該事件是由過敏反應(yīng)引起的。

第二，皮內(nèi)試驗僅對瑞馬唑侖溶液產(chǎn)生陽性結(jié)果。盡管瑞馬唑侖皮膚試驗的方法尚未標(biāo)準(zhǔn)化，但我們的患者皮內(nèi)試驗導(dǎo)致出現(xiàn)寬度為11mm的風(fēng)團(tuán)伴有光斑，從而滿足皮內(nèi)試驗普遍接受的陽性閾值5、6(補(bǔ)充數(shù)字內(nèi)容，圖1和表1).對于這些試驗，我們使用了1:10和1:100的瑞馬唑侖溶液鹽水稀釋液，這與咪達(dá)唑侖皮膚試驗標(biāo)準(zhǔn)化方案中使用的稀釋液相匹配。

第三，我們患者的麻醉藥物暴露史也表明瑞馬唑侖溶液是致過敏原。所有其他藥物之前均已給予患者(表)。此外，在患者隨后的手術(shù)中，除瑞馬唑侖外，之前給予的藥物均以全治療劑量使用，未引起過敏反應(yīng)。根據(jù)Garvey等人的研究，以治療劑量給藥而不引發(fā)過敏反應(yīng)的12種潛在變應(yīng)原藥物可完全排除為導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原因，從而留下瑞馬唑侖溶液作為導(dǎo)致患者過敏反應(yīng)的唯一剩余變應(yīng)原溶液。

最后，進(jìn)一步的研究表明，右旋糖酐40(瑞美唑侖溶液中含有的輔料，經(jīng)常與過敏反應(yīng)相關(guān))不是過敏反應(yīng)的罪魁禍?zhǔn)?。在皮試中，我們使用低分子右旋糖酐L注射液(日本東京大冢制藥廠)，其包括右旋糖酐40作為主要成分。盡管1:10稀釋和未稀釋低分子右旋糖酐L注射液中的右旋糖酐40濃度高于瑞馬唑侖溶液中的右旋糖酐40濃度，分別為10、100和3.95mg/mL，但每種溶液的皮試結(jié)果均為陰性(補(bǔ)充數(shù)字內(nèi)容，圖2-5和表2，).

根據(jù)藥物標(biāo)簽指示，瑞馬唑侖溶液含有乳糖一水合物、鹽酸、氫氧化鈉、瑞馬唑侖和右旋糖酐40。由于前3種成分似乎不太可能是致過敏原，我們的研究將瑞馬唑侖本身作為可能的過敏原。

我們的研究存在以下局限性。

首先，我們在皮試中僅使用了瑞馬唑侖溶液的小瓶制劑，而不是純?nèi)瘃R唑侖本身。因此，如果存在未報告的成分或污染物，我們可能忽略了其他可能的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

第二，皮膚試驗中使用的右旋糖酐40可能與瑞馬唑侖溶液中的右旋糖酐不完全相同，因為它們來自不同的制藥公司，盡管其重要性無法證實。

總之，我們的患者在全身麻醉誘導(dǎo)過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)導(dǎo)致心臟驟停，并需要使用ACLS進(jìn)行復(fù)蘇?；谄つw試驗結(jié)果和對患者暴露于全身麻醉中的藥物使用情況的回顧，我們得出結(jié)論，過敏反應(yīng)肯定是由瑞馬唑侖小瓶制劑引起的，并且很可能是由瑞馬唑侖本身引起的。需要進(jìn)一步研究瑞馬唑侖的安全性特征。

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END

編輯：Michel.米萱

校對：MiLu.米鷺

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