自身免疫性甲狀腺疾病以橋本甲狀腺炎（HD）、毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）最多見。有研究報道，首診POI的女性中有14.0 %～32.7 %合并自身免疫性甲狀腺疾病。一項病例對照研究提示，HD的患者發(fā)生因卵巢功能減退所致不孕的風(fēng)險比是未患病人群的2.4倍。HD和GD的患者發(fā)生閉經(jīng)的風(fēng)險比分別為未患病人群的1.89倍和1.68倍。

自身免疫性甲狀腺疾病病程進展與女性生育功能之間的關(guān)系尚未闡明。

Osuka等發(fā)現(xiàn)，血清AMH水平在抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）/甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性組與抗體雙陰性組之間無顯著差異，與TgAb或TPOAb滴度也無相關(guān)性；該研究還發(fā)現(xiàn)，在TPOAb或TgAb陽性的女性中，血清AMH與促甲狀腺激素（TSH）水平呈負相關(guān)（r=-0.398，P=0.04），這表明甲狀腺功能障礙可能是卵巢儲備減退的影響因素之一。

同時有研究顯示，因男性因素行IVF/ICSI助孕且甲狀腺自身抗體陽性的女性卵泡液中的IFN-γ水平顯著升高，CXCR3+ T淋巴細胞的比例也顯著升高。2015年ESHRE指南強調(diào)了在POI婦女中篩查TPOAb抗體的必要性，并建議對于TPOAb陽性患者，應(yīng)每年復(fù)查TSH。

3.抗磷脂綜合征（APS）：

APS是指累及兩個或兩個以上內(nèi)分泌腺的自身免疫性疾病，共分為 I-IV四種類型。APS-I由位于21號染色體的自身免疫調(diào)節(jié)基因（AIRE）的突變引起，多為兒童受累，主要表現(xiàn)為原發(fā)性腎上腺功能不全、皮膚黏膜念珠菌病和甲狀旁腺功能減退癥，50 %～70 %的女性患者會發(fā)生POI。

APS-II則是一種好發(fā)于中年女性的常染色體顯性疾病，主要表現(xiàn)為 Addison病、甲狀腺自身免疫或I型糖尿病，10 %～25 %的APS-II患者可能發(fā)展為POI。APS-III的特征是在沒有腎上腺功能不全的情況下發(fā)生自身免疫性甲狀腺炎并伴有其他器官（非卵巢特異性）自身免疫性疾病。當(dāng)AD與任何其他自身免疫性疾病同時出現(xiàn)時，被歸類為APS-Ⅳ。

三、POI與細胞免疫紊亂

卵巢是自身免疫攻擊的常見靶點。既往研究顯示，有接近一半的POI患者存在至少一種組織特異性抗體，或者卵巢局部活檢發(fā)現(xiàn)發(fā)育中的卵泡存在不同程度的單個核細胞浸潤，大約4 %～30 %的POI其發(fā)生與自身免疫異常相關(guān)。

1.POI與細胞免疫異常：

早在80年代中期，F(xiàn)ridman等就發(fā)現(xiàn)POF患者外周血存在細胞免疫異常。既往研究主要集中于POI患者外周血CD4+/CD8+細胞比例失衡、比值下降以及Th淋巴細胞亞群間的轉(zhuǎn)化異常等。近年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注Th和Treg細胞在POI發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

許多研究發(fā)現(xiàn)，POI患者外周血中Th細胞數(shù)量及比例明顯增加而Tregs細胞的數(shù)量及比例顯著減少，Tregs細胞的FOXP3基因表達量降低，提出POI的發(fā)生與Treg細胞免疫抑制功能減退有關(guān)。后有研究發(fā)現(xiàn)，POI患者外周血Th細胞中以Thl升高為主，而Th2和Th17細胞比例未發(fā)現(xiàn)明顯變化。

最近一項研究發(fā)現(xiàn)，POI患者卵泡微環(huán)境也存在免疫狀態(tài)紊亂，POI患者卵泡液中Th1相關(guān)的INF-γ和TNF-α水平顯著升高，卵巢局部顆粒細胞中INF-γ mRNA和TNF mRNA表達顯著升高，卵巢微環(huán)境中Treg細胞增殖減少、凋亡增加，且Foxp3和CTLA-4的表達降低，卵泡液中IL-10水平下降，抑炎能力受損，表明POI患者體內(nèi)缺陷的Treg細胞不能抑制POI患者增強的Th1反應(yīng)。

既往研究提示，低濃度的E2促進Th1型應(yīng)答，增加IFN-γ的產(chǎn)生，并且抑制Treg細胞的數(shù)量和功能，使Tregs細胞不能有效抑制Th1炎癥；而高濃度的E2增強Th2型應(yīng)答，補充外源性E2可以促進Treg的增殖，并促進原始的CD4+CD25-Tregs細胞向CD4+CD25+Tregs細胞轉(zhuǎn)化，同時增加Foxp3的表達。因此，POI患者長期處于雌激素缺乏狀態(tài)可能促進免疫耐受向Th1免疫的傾斜，進而導(dǎo)致卵巢功能不全的惡化。免疫紊亂和激素失調(diào)之間的相互作用最終導(dǎo)致卵巢功能不全的進展。

2.POI與自身免疫性卵巢炎：

自身免疫性卵巢炎或淋巴細胞性卵巢炎通常出現(xiàn)在合并自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退的POI患者中。自身免疫性卵巢炎的特征是卵巢活檢提示存在卵巢組織炎癥的病理學(xué)證據(jù)，或外周血發(fā)現(xiàn)針對卵巢或腎上腺的自身免疫抗體。自身免疫性淋巴細胞性卵巢炎患者卵巢組織HE染色提示：大多數(shù)情況下，始基卵泡和卵巢皮質(zhì)無炎癥累及，單核細胞主要累及發(fā)育階段的卵泡；竇前卵泡膜細胞周圍被淋巴細胞及漿細胞浸潤，未累及顆粒細胞；次級卵泡和竇卵泡階段，卵泡膜細胞浸潤明顯，淋巴細胞延伸到卵丘附近的顆粒細胞；卵泡發(fā)育越趨成熟，淋巴細胞浸潤就更密集更廣泛，淋巴細胞浸潤還可以出現(xiàn)在閉鎖卵泡、黃體和白體中。

對不合并自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退的POI患者，一半以上患者卵巢活檢未見卵泡，卵巢體積明顯萎縮出現(xiàn)卵巢纖維化改變，發(fā)現(xiàn)自身免疫性卵巢炎征象的少見。

四、POI與其它免疫制劑

1.POI與HPV疫苗：

人類乳頭狀瘤病毒（HPV）是造成宮頸癌的主要病原體。HPV疫苗自2006年起逐漸在美國和歐洲廣泛使用。我國自2016年起分階段批準(zhǔn)了二價、四價和九價HPV疫苗的上市。隨著HPV疫苗廣泛使用，接種第一劑HPV疫苗后出現(xiàn)POI的個案屢有報道，HPV疫苗包含的L1結(jié)構(gòu)蛋白以及鋁佐劑對生殖安全的影響引發(fā)討論。

既往的基礎(chǔ)研究提示，佳達修HPV L1s多肽與人體蛋白之間存在大量相同的多肽鏈，與人體蛋白質(zhì)之間存在交叉反應(yīng)，當(dāng)這些多肽鏈被改變、修飾、刪除、突變或功能異常時，可能誘發(fā)卵巢衰竭、閉經(jīng)、不孕、卵泡丟失、胎兒生長改變等不良事件。

2022年一項基于美國疾控中心疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAERS）的研究顯示，自2006年首次推出HPV疫苗后，每年報告的POF事件從推出前的1.4例增加到22.2例。

近年來也有回顧性的研究認為接種HPV疫苗不增加POI的患病風(fēng)險。2021年一項丹麥的全國性隊列研究納入了505 829名接種了HPV4疫苗和490 471名未接種疫苗的11～34歲健康女性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于未接疫苗的女性，接種HPV疫苗的女性POI的風(fēng)險比為0.96 [95% CI（0.55，1.68）]，接種后發(fā)生月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)的風(fēng)險比為1.09 [95% CI（0.97，1.22）]，研究認為接種HPV疫苗不增加POI的發(fā)生風(fēng)險。然而由于回顧性研究的偏移因素存在，HPV疫苗接種與POI之間的關(guān)系仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.免疫檢查點抑制劑與生育力下降：

近些年，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點的發(fā)現(xiàn)及免疫檢查點抑制劑為代表的癌癥免疫療法的出現(xiàn)，為癌癥患者帶來了生的希望。傳統(tǒng)的癌癥療法，如化療和放療，可能對女性患者生殖功能有負面影響。然而最新研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑也對生殖功能存在潛在不良影響。

研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點抑制劑增加了模型小鼠卵巢內(nèi)的免疫細胞浸潤和TNF-α的表達，誘導(dǎo)細胞凋亡導(dǎo)致包括原始卵泡在內(nèi)的卵泡儲備減少，削弱了卵母細胞成熟和排卵能力，生育周期受到嚴(yán)重干擾。

五、免疫性POI的治療探索

POI患者確診后仍有極罕見病例出現(xiàn)自發(fā)妊娠，說明患者卵巢中可能存在能夠被募集、具有受精能力的卵母細胞。大約25 %的特發(fā)性POI患者存在間歇性排卵，約5 %～10 %的患者可以自發(fā)受孕。近年來再生醫(yī)學(xué)興起，間充質(zhì)干細胞治療POI的探索逐漸成為研究熱點。針對特發(fā)性POI的患者，臨床研究提示間充質(zhì)干細胞可能有積極作用。盡管目前針對免疫性POI臨床尚無有效的治療方法，但基礎(chǔ)研究的探索可能為干細胞治療免疫性POI患者提供治療思路。

目前實驗室研究自身免疫性POI通常使用皮下注射透明帶抗體-弗氏佐劑或卵巢組織勻漿誘導(dǎo)產(chǎn)生的自身免疫性POI模型。自身免疫性POI的發(fā)生與免疫調(diào)節(jié)細胞Th1、Th2、Tregs等以及細胞因子IFN-γ、TNF-α、TGF-β等密切相關(guān)。

2020年研究發(fā)現(xiàn)，透明帶糖蛋白3（pZP3）誘導(dǎo)的自身免疫性POI小鼠移植Tregs細胞后小鼠卵泡數(shù)目增加，E2水平升高，F(xiàn)SH、LH水平下降。間充質(zhì)干細胞誘導(dǎo)自身免疫性POI動物模型的卵巢功能恢復(fù)可能與其抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)。有研究觀察到pZP3誘導(dǎo)的身免疫性POI小鼠經(jīng)尾靜脈注射人胎盤間充質(zhì)干細胞（hPMSCs）后，炎癥因子IFN-γ的產(chǎn)生受到抑制，抑炎因子TGF-β水平升高，Tregs細胞的比例上調(diào)。

另一項研究提示，臍帶間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）治療可以恢復(fù)自身免疫性POI小鼠脾臟的Th1/Th2平衡和顯著降低子宮內(nèi)膜uNK細胞水平。以上研究表明，間充質(zhì)干細胞移植后通過促進抗炎因子釋放和抑制促炎因子產(chǎn)生，在卵巢功能恢復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。間充質(zhì)干細胞也可能通過抗顆粒細胞凋亡作用緩解自身免疫性POI小鼠的卵巢功能減退。

有研究通過評估caspase3的表達來研究卵巢中的顆粒細胞凋亡，觀察到在pZP3誘導(dǎo)的POI小鼠的各級卵泡數(shù)目減少，免疫組織化學(xué)顯示caspase3表達增加，且主要集中在次級卵泡中；而hPMSCs干預(yù)后小鼠的各級卵泡數(shù)目有所恢復(fù)，caspase3表達較少。hPMSCs移植可抑制顆粒細胞凋亡，改善自身免疫性POI小鼠受損的卵巢功能，這可能與hPMSCs通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路的肌醇需求酶1α（IRE1α)通路、抑制顆粒細胞凋亡有關(guān)。

另一項研究提示，UCMSCs治療卵巢組織勻漿處理后的自身免疫性POI大鼠后，大鼠動情周期恢復(fù)，雌、孕激素水平升高，AMH回升，caspase3 mRNA表達下降，免疫熒光提示顆粒細胞的凋亡減少增殖增加。提示間充質(zhì)干細胞緩解自身免疫性POI小鼠的卵巢功能減退，與其抗顆粒細胞凋亡作用相關(guān)。

綜上所述，POI是一種危害女性生殖能力和整體健康的內(nèi)分泌疾病，病因復(fù)雜，其中免疫因素復(fù)雜且日益受到關(guān)注，對不同免疫致病機制和不同類型POI病程特點的了解，有助于識別高危人群進行早預(yù)警、早診斷，并針對性的開展相應(yīng)治療手段的研發(fā)。

文章來源：

陳靜，刁飛揚.早發(fā)性卵巢功能不全免疫因素的研究進展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2023,32(6):953-958.

來源：生殖醫(yī)學(xué)論壇

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