首頁(yè) 資訊 mRNA新冠疫苗競(jìng)賽火熱進(jìn)行中,超10家國(guó)內(nèi)藥企布局!誰(shuí)將創(chuàng)造歷史?

mRNA新冠疫苗競(jìng)賽火熱進(jìn)行中,超10家國(guó)內(nèi)藥企布局!誰(shuí)將創(chuàng)造歷史?

來(lái)源:泰然健康網(wǎng) 時(shí)間:2022年05月12日 20:26

自世界衛(wèi)生組織宣布國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(PHEIC)以來(lái),由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)引起的COVID-19大流行在過(guò)去兩年已導(dǎo)致3億多確診病例,500多萬(wàn)人死亡。此外,SARS-CoV-2繼續(xù)進(jìn)化為多種變異,其中許多變異有證據(jù)表明可以增強(qiáng)病毒的傳播能力、適應(yīng)性、傳染性和/或逃避宿主的免疫反應(yīng),這些變異被歸類為關(guān)注變異(VOC)(包括Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron在內(nèi)的五種揮發(fā)性有機(jī)化合物已得到世衛(wèi)組織的驗(yàn)證。)

mRNA新冠疫苗競(jìng)賽火熱進(jìn)行中,超10家國(guó)內(nèi)藥企布局!誰(shuí)將創(chuàng)造歷史?

世衛(wèi)組織指定的最新的SARS-CoV-2VOCOmicron(又稱B.1.1.529)于2021年11月在南非首次報(bào)告。在幾周內(nèi),Omicron在世界各地蓬勃發(fā)展,并成為大多數(shù)大陸的主要流行毒株。值得注意的是,Omicron在刺突(S)蛋白和受體結(jié)合域(RBD)中攜帶了空前數(shù)量的突變/缺失/插入(超過(guò)30個(gè)),而受體結(jié)合域是宿主免疫應(yīng)答和疫苗開(kāi)發(fā)的主要目標(biāo)。這些突變中的許多,如K417Y、E484A、N501Y、D614G、P681H,已在其他VOCs中被鑒定,并預(yù)計(jì)會(huì)影響中和表位。

 

從全球獲批疫苗情況來(lái)看,主要包括三類:mRNA疫苗、滅活疫苗和腺病毒載體疫苗。目前,西方采用的主流疫苗如輝瑞、莫德納和牛津疫苗都是mRNA疫苗。早前英國(guó)研究發(fā)現(xiàn),接種三劑輝瑞疫苗對(duì)Omicron的防重癥有效性達(dá)到85.9%。

國(guó)內(nèi)目前共有6款新冠疫苗產(chǎn)品獲得上市許可或緊急使用授權(quán),包括4款滅活疫苗、1款重組蛋白疫苗、1款腺病毒載體疫苗,但尚無(wú)mRNA 新冠疫苗獲批。目前國(guó)內(nèi)在新冠mRNA疫苗賽道上,沃森生物-艾博生物、斯微生物、艾美疫苗、銳博生物-阿格納生物、國(guó)藥中生復(fù)諾健、瑞科吉生物、威斯津生物、康希諾、石藥集團(tuán)、藍(lán)鵲生物等企業(yè)均在快速推進(jìn)。

與其他類型疫苗相比,

mRNA疫苗有什么優(yōu)勢(shì)?

mRNA疫苗是基于mRNA指導(dǎo)蛋白合成的特性,首先在體外設(shè)計(jì)合成含有編碼特定抗原的mRNA序列,然后經(jīng)過(guò)必要的修飾和純化等加工,通過(guò)不同的方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi),直接表達(dá)翻譯刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗原蛋白,通過(guò)模擬病毒感染,引發(fā)機(jī)體體液和細(xì)胞產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng),從而產(chǎn)生免疫保護(hù)的疫苗產(chǎn)品。

 

與傳統(tǒng)疫苗相比,mRNA疫苗有很多優(yōu)勢(shì),如制備安全、高效及質(zhì)量可靠。mRNA疫苗的制備過(guò)程通常包括合成、修飾和遞送等步驟。目前,mRNA疫苗主要面臨兩個(gè)難點(diǎn):一是合成與純化有足夠蛋白表達(dá)量的mRNA,二是mRNA在體內(nèi)的有效靶向遞送。

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2018年,來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在發(fā)表在《自然評(píng)論:藥物發(fā)現(xiàn)》(Nature Reviews Drug Discovery)上的一篇文章中mRNA疫苗的優(yōu)勢(shì)做了細(xì)致總結(jié):

首先,在安全性上,由于mRNA是非感染性、非整合性的,不存在潛在的感染或插入突變風(fēng)險(xiǎn);

其次,在療效上,各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定,通過(guò)將mRNA配制成載體分子,可以實(shí)現(xiàn)高效的體內(nèi)遞送,使其在細(xì)胞質(zhì)中快速吸收和表達(dá);

最后,在生產(chǎn)上,由于具有體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率,mRNA疫苗具有快速、經(jīng)濟(jì)和可規(guī)?;a(chǎn)的潛力。

 

盡管開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)優(yōu)勢(shì)明顯,但是目前商業(yè)化mRNA疫苗生產(chǎn)技術(shù)仍處于初級(jí)狀態(tài),成熟程度尚遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及傳統(tǒng)疫苗,諸多方面還有待提升。主要的挑戰(zhàn)包括原材料價(jià)格昂貴、藥物副作用明顯、運(yùn)輸冷鏈依賴、需要多針免疫、存在安全劑量瓶頸等。

mRNA疫苗仍有潛在風(fēng)險(xiǎn):RNA疫苗的毒性風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于人工合成原料中的核酸類似物所產(chǎn)生的毒性,以及mRNA采用的包裹材料所產(chǎn)生的毒性;mRNA疫苗可能會(huì)引起周圍宿主細(xì)胞的凋亡,大量的細(xì)胞凋亡會(huì)引起炎癥反應(yīng);人工在體外制備出的 mRNA,常常無(wú)法在一級(jí)序列和二級(jí)結(jié)構(gòu)方面與人體 DNA 自然轉(zhuǎn)錄的 mRNA保持一致,從而在翻譯蛋白質(zhì)和激活免疫反應(yīng)的過(guò)程中存在差異。

對(duì)新冠變異毒株,mRNA疫苗的效果如何?

事實(shí)上,積累的證據(jù)表明,Omicron變異在很大程度上可以逃脫疫苗接種、恢復(fù)期血清和大多數(shù)公認(rèn)的單克隆抗體的影響。例如,最有效的mRNA疫苗,Pfizer-BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273,也顯示出對(duì)Omicron變種的中和抗體滴度顯著降低。

 

來(lái)自美國(guó)疾控預(yù)防中心(CDC)的一份報(bào)告指出,在Omicron這波疫情期間,mRNA疫苗在預(yù)防重癥和病亡上非常有效。

目前,市面上已經(jīng)接種的mRNA疫苗,大多仍是根據(jù)早期毒株序列制造的。多項(xiàng)研究顯示,mRNA疫苗針對(duì)變異株的保護(hù)率未有大幅降低。數(shù)據(jù)顯示,接種三劑mRNA疫苗防重癥率達(dá)到94%。

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由港大袁國(guó)勇教授發(fā)表在《臨床傳染病》期刊的這份報(bào)告顯示,在中和抗體上,無(wú)論頭兩劑接種科興還是輝瑞或BNT(復(fù)必泰),第三劑加強(qiáng)劑如果接種BNT,接種后14天的有效率提升至89%。

與之對(duì)比,如果三劑接種的是科興,有效性則為36%。不過(guò),三劑科興防重癥和病亡的有效性還是有98%,這是因?yàn)榭婆d疫苗依然可以激發(fā)T細(xì)胞保護(hù),因此在這個(gè)意義上,科興疫苗作為加強(qiáng)劑也并非沒(méi)有價(jià)值。

耶魯大學(xué)發(fā)表在期刊《自然科學(xué)》上的研究發(fā)現(xiàn),接種兩劑科興疫苗針對(duì)Omicron“無(wú)法產(chǎn)生中和抗體”,但mRNA疫苗則顯著增加抗體水平。

 

來(lái)自香港的早期研究表明,兩劑科興疫苗的話需要接種不同的疫苗作為加強(qiáng)劑,最好是mRNA技術(shù)的疫苗。

牛津大學(xué)和巴西政府合作的研究則發(fā)現(xiàn),三劑mRNA疫苗中和抗體比例達(dá)到9成,但三劑科興疫苗的中和抗體比例則為35%。

據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)表明,第四劑量的mRNA疫苗是免疫原性的、安全的,并且在一定程度上是有效的(主要針對(duì)有癥狀的疾?。?。mRNA疫苗的最大免疫原性是在三劑后獲得的,而抗體水平可在第四劑后恢復(fù)。

不久前,鐘南山院士公布的一項(xiàng)巴西異源性疫苗接種結(jié)果也表明,接種兩針滅活疫苗6個(gè)月后疫苗防感染的保護(hù)率降到了34.7%,防重癥率72.5%。而此時(shí),如果加強(qiáng)一針mRNA疫苗,14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%,防重癥率達(dá)到97.3%。

據(jù)英國(guó)金融時(shí)報(bào),約翰霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)家David Dowdy表示,目前的疫苗仍然非常有效,但開(kāi)發(fā)針對(duì)Omicron病毒的加強(qiáng)針是有意義的。Dowdy說(shuō):“病毒在進(jìn)化,我們的疫苗也應(yīng)該進(jìn)化,二價(jià)疫苗的優(yōu)點(diǎn)在于,它保留了一種我們知道有效的產(chǎn)品,并添加了一種針對(duì)當(dāng)前病毒的產(chǎn)品。”

 

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國(guó)內(nèi)外mRNA疫苗的最新進(jìn)展?

目前,全球mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)主要集中在BioNTech、CureVac AG和Moderna三家公司,它們與各大藥企合作。除mRNA三巨頭外,國(guó)際上還有TranslateBio and Inc.、eTheRNA Immunotherapies、ethris GmbH、Argos Therapeutics、In-Cell-Art、Tiba Biotech、Arcturus Therapeutics、Arbutus Biopharma Corporation、Acuitas Therapeutics等公司,在mRNA的合成、遞送等領(lǐng)域各有專長(zhǎng),進(jìn)展較為突出。據(jù)英國(guó)金融時(shí)報(bào),美國(guó)醫(yī)藥公司Moderna表示,目前該公司正優(yōu)先開(kāi)發(fā)一種新的疫苗來(lái)針對(duì)快速傳播的Omicron變種病毒,并將于秋季發(fā)布。對(duì)比歐美國(guó)家十多年的積累,中國(guó)在mRNA領(lǐng)域差距仍較為明顯。歐美國(guó)家針對(duì)mRNA藥物的研究已進(jìn)入爆發(fā)式增長(zhǎng)的階段,但中國(guó)在這一領(lǐng)域才剛剛起步。從技術(shù)與知識(shí)產(chǎn)權(quán)的角度來(lái)看,mRNA疫苗正在逐漸發(fā)展為“卡脖子”技術(shù),先行者進(jìn)行的專利布局越密集,留給跟隨者的機(jī)會(huì)就越少。國(guó)內(nèi)布局mRNA技術(shù)的公司有復(fù)星醫(yī)藥、艾博生物、沃森生物、麗凡達(dá)生物、斯微生物、本導(dǎo)基因、深信生物、嘉晨西海、藍(lán)鵲生物、美諾恒康、厚存納米、冠昊生物等。

 

01.沃森生物-艾博生物

當(dāng)前國(guó)內(nèi)進(jìn)展最快的mRNA新冠疫苗是沃森生物-艾博生物的mRNA新冠疫苗(ARCoVax)。2020年6月ARCoVax正式通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn),是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的新冠mRNA疫苗。據(jù)沃森生物今年3月公布,ARCoVaX國(guó)內(nèi)三期臨床的現(xiàn)場(chǎng)工作基本結(jié)束,正在進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和持續(xù)血清檢測(cè),國(guó)際多中心三期臨床試驗(yàn)也已取得階段性進(jìn)展,正在開(kāi)展病例收集工作,并持續(xù)與當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門保持溝通。同時(shí),加強(qiáng)針臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。報(bào)告顯示,ARcoVax疫苗在5種劑量下均顯示了安全性和良好的耐受性,并能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。

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02.斯微生物

作為國(guó)內(nèi)較早開(kāi)展mRNA藥物研發(fā)生產(chǎn)的平臺(tái)型企業(yè),斯微生物于2020 年1月緊急啟動(dòng)新冠mRNA疫苗研發(fā)項(xiàng)目并完成了所有候選疫苗的藥效學(xué)研究,2021年1月獲得臨床試驗(yàn)批件,成為國(guó)內(nèi)第二款進(jìn)入臨床階段的國(guó)產(chǎn)mRNA新冠疫苗。2021年9月,斯微生物表示第一代mRNA疫苗一期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束,針對(duì)變異株的二代新冠mRNA疫苗已獲得老撾臨床批件,即將開(kāi)啟海外臨床試驗(yàn)。 近日,斯微生物自主研發(fā)的新冠病毒mRNA疫苗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn),將開(kāi)展臨床試驗(yàn)。此次獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的是斯微生物研發(fā)的迭代疫苗,這款疫苗在研發(fā)設(shè)計(jì)中包含了德?tīng)査W密克戎等多種新冠病毒變異株均有的D614G突變,對(duì)當(dāng)前新冠病毒流行株具有保護(hù)效力,有一定的廣譜性。

 

03.艾美疫苗

艾美疫苗的新型冠狀病毒mRNA疫苗LVRNA009在2021年3月獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn),也是繼艾博生物和斯微生物之后的第三款獲批臨床試驗(yàn)的國(guó)產(chǎn)mRNA新冠疫苗。目前已進(jìn)入II/ III期臨床試驗(yàn),并已提交序貫接種申請(qǐng)。 據(jù)了解,艾美疫苗目前正在多地布局mRNA疫苗的模塊化生產(chǎn)車間。工廠預(yù)計(jì)今年年底建成,明年投產(chǎn),年產(chǎn)能預(yù)計(jì)4億劑。此外,艾美疫苗還有一款新型冠狀病毒delta變異株mRNA疫苗在研,處于臨床前階段。

04.銳博生物-阿格納生物

2021年11月,由銳博生物和阿格納生物申請(qǐng)的新型冠狀病毒mRNA疫苗獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。2022年1月10日,該疫苗I期臨床試驗(yàn)在成都正式啟動(dòng)。

05.石藥集團(tuán)

4月3日,石藥集團(tuán)發(fā)布公告稱其新型冠狀病毒mRNA疫苗“SYS6006”已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),可開(kāi)展于中國(guó)的臨床研究。目前,SYS6006被國(guó)家藥監(jiān)局列入特別審批程序。據(jù)了解,SYS6006根據(jù)毒株的流行情況進(jìn)行了針對(duì)性的抗原突變?cè)O(shè)計(jì),臨床前研究表明該產(chǎn)品對(duì)包含Omicron和Delta在內(nèi)的當(dāng)前主流突變毒株具有良好的免疫保護(hù)效力;通過(guò)體液免疫和細(xì)胞免疫對(duì)機(jī)體提供免疫保護(hù),并可產(chǎn)生記憶性B細(xì)胞,提供長(zhǎng)效保護(hù)效力。SYS6006工藝過(guò)程高度可控,批間一致性好,容易實(shí)現(xiàn)放大和產(chǎn)業(yè)化,且穩(wěn)定性好,可在2-8℃長(zhǎng)期儲(chǔ)藏。同時(shí),石藥集團(tuán)對(duì)mRNA技術(shù)的關(guān)鍵生產(chǎn)原料和輔料實(shí)現(xiàn)了內(nèi)化生產(chǎn)和國(guó)產(chǎn)化替代,可滿足大規(guī)模產(chǎn)能供應(yīng)需求。

 

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06.康希諾

4月4日,康希諾公布其新型冠狀病毒mRNA疫苗已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥物臨床試驗(yàn)批件。臨床前研究結(jié)果顯示該款疫苗可以誘導(dǎo)出針對(duì)多種世界衛(wèi)生組織認(rèn)定的重要變異株(包括當(dāng)前流行株)的高滴度的中和抗體,與以原型株為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)的現(xiàn)有新冠疫苗相比廣譜性更強(qiáng),可以更有效地保護(hù)機(jī)體免受現(xiàn)有變異株的感染。

07.威斯津生物

威斯津生物于2021年7月創(chuàng)立,目前該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了針對(duì)Omicron以及德?tīng)査―elta)等新冠變異病毒的mRNA疫苗,該疫苗已向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)新藥臨床研究審批。

08.瑞科吉生物

2021年8月,瑞科生物與瑞吉生物成立合資公司瑞科吉生物,進(jìn)行mRNA疫苗的研發(fā)及商品化。瑞科生物表示,將于2022年上半年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交針對(duì)Omicron變異株設(shè)計(jì)的凍干劑型mRNA疫苗R520A的IND申請(qǐng)。2022年2月10日,瑞科吉生物凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗的臨床前數(shù)據(jù)發(fā)表在生物學(xué)預(yù)印本期刊BioRxiv上。數(shù)據(jù)顯示,Delta株凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗在小鼠中誘導(dǎo)了針對(duì)原型株和當(dāng)前的全球主要流行株Omicron的高水平中和抗體。在hACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠攻毒試驗(yàn)中,間隔14天兩劑免疫提供了針對(duì)Delta毒株攻擊的完全保護(hù)。 同時(shí),瑞科吉生物的凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗也是全球范圍內(nèi)首款凍干劑型的mRNA疫苗。該疫苗采用LNP遞送系統(tǒng),應(yīng)用自主開(kāi)發(fā)的冷凍干燥技術(shù)實(shí)現(xiàn)了4℃和25℃條件下的制劑穩(wěn)定性,疫苗可在常規(guī)冷鏈條件下貯存與運(yùn)輸,極大地提高了可及性。

 

09.國(guó)藥中生復(fù)諾健

2021年12月9日,國(guó)藥集團(tuán)表示中生復(fù)諾健在開(kāi)展“德?tīng)査?”(Delta+)變異株mRNA疫苗研發(fā)基礎(chǔ)上,啟動(dòng)了Omicron株疫苗研發(fā),計(jì)劃盡快完成中間試驗(yàn)及研究工作。

10.藍(lán)鵲生物

今年1月28日,沃森生物和藍(lán)鵲生物簽署“新型冠狀病毒變異株mRNA疫苗技術(shù)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化合作協(xié)議”。根據(jù)協(xié)議,藍(lán)鵲生物主要負(fù)責(zé)目標(biāo)藥物研發(fā)的抗原設(shè)計(jì)、mRNA序列設(shè)計(jì)與優(yōu)化、質(zhì)粒工藝開(kāi)發(fā)、遞送系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化、mRNA疫苗生產(chǎn)工藝研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,并負(fù)責(zé)體外實(shí)驗(yàn)與初步藥效學(xué)評(píng)價(jià)與毒理批及臨床申報(bào)用mRNA疫苗的制備。2月21日,復(fù)旦大學(xué)、沃森生物、藍(lán)鵲生物簽署三方戰(zhàn)略合作協(xié)議,共同促進(jìn)“新型冠狀病毒mRNA疫苗”的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化。

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