本發(fā)明涉及一種替諾福韋綠色環(huán)保的制備方法，屬于替諾福韋制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

替諾福韋，也稱為(r)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(pmpa)，是由下式i的結(jié)構(gòu)來表示：

病毒性肝炎和艾滋病等由病毒感染所致的疾病是威脅人類健康的重大疾病，雖然抗病毒藥物的研究已經(jīng)取得重要的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)了一些臨床有效地抗病毒的藥物，如于干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等用于治療乙肝，齊多夫定、司他夫定、奈韋拉平、茚地那韋等用于治療艾滋病的藥物，但是這些藥物具有不少的副作用，而且長期使用，病毒會變異產(chǎn)生抗體，因此藥學(xué)界推出新的抗病毒藥物，其中以式ⅴ富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)和式ⅵ富馬酸丙酚替諾福韋(taf)最為突出。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)是核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，2001年10月，美國食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)替諾福韋用于治療人免疫缺陷病毒(hiv)感染，2008年8月又獲準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎。2014年6月17日，富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)正式在中國上市，用于成人及12歲以上的青少年慢性乙型肝炎(chb)的治療，tdf是國內(nèi)最常使用的乙肝抗病毒藥物之一。

富馬酸丙酚替諾福韋(taf)在2016年獲得美國fda批準(zhǔn)，用于慢性乙型肝炎患者的治療。緊接著日本、歐盟和老撾、印度迅速批準(zhǔn)上市，用于治療伴有代償性肝病的慢性乙肝病毒(hbv)感染患者,2018年富馬酸丙酚替諾福韋(taf)經(jīng)國家藥監(jiān)局快速審批后正式在中國上市，taf是作為tdf的升級版,為國外乙肝初始治療首推藥物，它的抗病毒效果非常強(qiáng)，而且具有8年零耐藥的數(shù)據(jù)，可以說是乙肝治療“高效、低耐藥”的理想藥物，相比之下taf克服了部分tdf的缺點，且tafiii期研究的96周療效和安全性結(jié)果則顯示，taf在保持較高病毒抑制率的情況下，沒有發(fā)現(xiàn)耐藥。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)和富馬酸丙酚替諾福韋(taf)目前工業(yè)化的主要路線，都是以替諾福韋(pmpa)為原料制備得到。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tdf)以替諾福韋(pmpa)為原料，在三乙胺和四丁基溴化銨的作用下，與氯甲基碳酸異丙酯膦酯化，富馬酸成鹽制得。路線如下：(參考us5935946)

富馬酸丙酚替諾福韋(taf)目前工業(yè)化的兩條主要路線，也從pmpa出發(fā)，一種先與苯酚在dcc、nmp的作用下縮合反應(yīng)生成替諾福韋單苯酯，另外一種是pmpa與亞磷酸三苯酯酯，在dmap的作用下交換反應(yīng)生成替諾福韋單苯酯，然后替諾福韋單苯酯與氯化亞砜作用，發(fā)生磷酰氯化反應(yīng)，再與l-丙氨酸乙酯鹽酸鹽反應(yīng)生成丙酚替諾福韋。路線如下:(參考cn1443189a、cn103842366a)

替諾福韋(pmpa)合成路線為以r-羥丙基腺嘌呤(hpa)為起始物料，在有機(jī)堿的作用下與甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁醇酯反應(yīng)制得(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，(r)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤或(r)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤再強(qiáng)酸條件下(如：鹽酸、氫溴酸、硫酸、三甲基鹵代硅烷等等)經(jīng)過水解制得。

路線一如下：(參考cn111205326、cn110655535、cn110452269、cn108409789、cn104230987、cn108003193)

路線二如下：(參考o(jì)rg.process.res.dev24(8)1420-14272020)

(r)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤或(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤使用傳統(tǒng)的強(qiáng)酸水解脫脂基，這些強(qiáng)酸為：鹽酸、氫溴酸、硫酸、三甲基鹵代硅烷等等，因其本質(zhì)上的高度腐蝕性，所以對設(shè)備腐蝕性大，尤其在高溫條件下反應(yīng)有大量鹽酸氣或氫溴酸氣體溢出，對生產(chǎn)環(huán)境會產(chǎn)生不友好作用；由于使用量較大，在生產(chǎn)上會產(chǎn)生大量強(qiáng)酸性高鹽廢水，需要通過堿中和、除鹽后才能排放，從而導(dǎo)致了制造成本的增加，以及限制了生產(chǎn)規(guī)模。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種替諾福韋綠色環(huán)保的制備方法，其設(shè)計科學(xué)合理，反應(yīng)條件溫和，易操作，避免了生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量高鹽廢水，減少環(huán)保處理成本，產(chǎn)品收率和純度明顯提高，適合綠色環(huán)保工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明所述的替諾福韋綠色環(huán)保的制備方法，包括以下步驟：

(1)向反應(yīng)釜加入溶劑和r-羥丙基腺嘌呤，攪拌；分三次加入偶聯(lián)催化劑異丙醇鎂，內(nèi)溫升至70～75℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加對甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯，滴加完畢，控制溫度70～75℃保溫攪拌6～7小時；

(2)反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至20～30℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至6.5～7.5；內(nèi)溫升至70～80℃，減壓濃縮溶劑至無液體流出；

(3)濃縮完畢后，內(nèi)溫降至30℃，緩慢加入丙酮，攪拌溶解；內(nèi)溫降至5-10℃，攪拌1小時，過濾，濾去不溶物，收集濾液，將濾液加入反應(yīng)釜中，控制內(nèi)溫度30～40℃，減壓濃縮至無液體流出，得到(r)-9-[2-(二烷基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(pmpa-diester)；

(4)加入so42-/zro2-nd2o3型固體酸，攪拌將反應(yīng)釜夾套中油浴溫度升溫，在1小時內(nèi)向反應(yīng)釜內(nèi)緩慢加入去離子水；

(5)加料完畢，保持反應(yīng)釜夾套中油浴溫度，攪拌反應(yīng)；趁熱過濾，濾除so42-/zro2-nd2o3型固體酸，濾餅用80℃熱去離子水20l分10次洗滌，收集濾液；

(6)將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度60-70℃，攪拌下加入活性碳，攪拌脫色1小時，趁熱過濾，濾除活性碳，收集濾液；

(7)將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度60-70℃，攪拌下向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至2.0～3.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至0～5℃，攪拌1～2小時；

(8)將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度70～75℃，減壓干燥20h，制得所述的白色粉末狀替諾福韋。

優(yōu)選的，對甲苯磺酰甲氧基膦酸二烷基酯為對甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯或甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。

優(yōu)選的，步驟(4)中，所用去離子水與pmpa-diester的質(zhì)量比為0.5-2，進(jìn)一步優(yōu)選為1.0。

優(yōu)選的，so42-/zro2-nd2o3型固體酸與pmpa-diester的質(zhì)量比為0.1-0.5，進(jìn)一步優(yōu)選為0.2。

所述的pmpa-diester指(r)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(pmpa-二乙酯)或(r)-9-[2-(二叔丁基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤pmpa-二叔丁醇酯，兩者的結(jié)構(gòu)式分別如下：

優(yōu)選的，pmpa-二乙酯水解油浴溫度為100℃-200℃，進(jìn)一步優(yōu)選為110-115℃。

優(yōu)選的，pmpa-二叔丁醇酯水解油浴溫度為60℃-100℃，進(jìn)一步優(yōu)選為70-75℃。

優(yōu)選的，pmpa-二乙酯水解脫脂時間為10-20小時，進(jìn)一步優(yōu)選為12小時。

優(yōu)選的，pmpa-二叔丁醇酯水解脫脂時間為5-10小時，進(jìn)一步優(yōu)選為8小時。

so42-/mxoy型固體超強(qiáng)酸是一類具有制備方便、易分離再生和重復(fù)利用、環(huán)境友好等優(yōu)點的新型催化劑，因其在有機(jī)酸催化反應(yīng)中的廣泛應(yīng)用而一直為研究熱點。so42-/mxoy型固體超強(qiáng)酸有許多傳統(tǒng)催化劑所不具備的優(yōu)良性能，是一類應(yīng)用前景廣闊的新型綠色催化材料。

摻雜稀土nd元素的改性固體超強(qiáng)酸so42-/zro2-nd2o3提供了更大的比表面積，有助于穩(wěn)定氧化物表面的so42-，能有效改變催化劑表面的酸中心強(qiáng)度，從而使其催化性能提高。此外，通過在固體超強(qiáng)酸so42-/zro2中引入稀土元素nd，改變了固體超強(qiáng)酸表面原子的化學(xué)狀態(tài)，提高了固體超強(qiáng)酸表面元素正極化程度和吸電子能力，有助于改善催化劑的催化活性和使用壽命。

雖然固體酸種類較多，型號眾多，但催化效果和用途各異。市售的固體酸型號也挺多，如：so42-/fe2o3；so42-/tio2；so42-/tio2-sno2；so42-/tio2-la2o3；moo3/tio2等等，本發(fā)明通過大量實驗篩選發(fā)現(xiàn)so42-/zro2-nd2o3對(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤水解脫脂基催化效果最好。

本發(fā)明使用該固體酸替代鹽酸、氫溴酸、硫酸、三甲基鹵代硅烷等等傳統(tǒng)的強(qiáng)酸，完成(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤或(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤水解脫脂基制備替諾福韋(pmpa)，避免生產(chǎn)過程中設(shè)備腐蝕性大、生產(chǎn)環(huán)境不友好等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的弊端；避免了生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量高鹽廢水，減少環(huán)保處理成本，使替諾福韋(pmpa)綠色環(huán)保工藝生產(chǎn)可以實現(xiàn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明達(dá)到以下有益效果：

本發(fā)明制備工藝反應(yīng)條件溫和，易操作，避免了生產(chǎn)過程產(chǎn)生大量高鹽廢水，減少環(huán)保處理成本，產(chǎn)品收率和質(zhì)量明顯提高，摩爾收率達(dá)到70-75％，替諾福韋(pmpa)hplc純度大于99.5％，適合綠色環(huán)保工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。

實施例中所有原料均為市售。

制備固體超強(qiáng)酸so42-/zro2-nd2o3(參照《摻雜稀土固體酸的制備及催化性能》四川師范大學(xué)碩士論文，杜強(qiáng)，2013中公開的方法)：

稱量150g的皮膠原纖維加入10l三口燒瓶中，再稱量50g氯化鈉，移取4l蒸餾水?dāng)嚢?h，用硫酸和甲酸的混合液(10:1)將ph調(diào)至1.9±0.1，然后將其置于恒溫水浴鍋中在室溫下攪拌2小時，加入300g的zr(so4)2,作為鋯源，用酸溶解15g的nd2o3作為摻雜物，再加入3l的蒸餾水，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4h，然后將飽和的nahco3溶液緩慢將ph調(diào)至4.1±0.1，升溫至45℃，繼續(xù)恒溫攪拌12h。待反應(yīng)結(jié)束后采用布氏漏斗進(jìn)行抽濾，用蒸餾水洗滌反應(yīng)物多次后至無氯離子檢出，然后將濾餅置于無水乙醇浸泡2小時再進(jìn)行抽濾，濾餅常溫下晾干，將晾干的濾餅放入馬弗爐中進(jìn)行程序升溫煅燒，以10℃/min的升溫速率將溫度升至500℃，煅燒4h后冷卻得zro2-nd2o3。將高溫煅燒所得zro2-nd2o3浸漬在2mol/l硫酸溶液中24h。抽濾后將固體物裝入瓷盤放入105℃烘箱中烘干，烘干后再將裝有固體物瓷盤轉(zhuǎn)入馬弗爐中，在300℃下恒溫煅燒4h，制備出纖維狀的so42-/zro2-nd2o3型固體酸253g。

實施例1

so42-/zro2-nd2o3型固體酸水解(r)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa)：

向50l反應(yīng)釜加入20ldmf和7kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入4kg異丙醇鎂。內(nèi)溫升至72±2℃?？刂品磻?yīng)溫度72±2℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加15kg對甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完畢，控制溫度72±2℃保溫攪拌6小時。

反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至25±5℃。控制反應(yīng)釜溫度25±5℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至6.5。內(nèi)溫升至75±5℃，減壓濃縮dmf至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至30℃，緩慢加入30l丙酮，攪拌溶解。內(nèi)溫至8±2℃攪拌1小時，過濾，濾去不溶物，收集濾液，將濾液加入50l反應(yīng)釜中，控制內(nèi)溫度35±5℃，減壓濃縮至無液體流出。加入so42-/zro2-nd2o3型固體酸2.4kg,攪拌將50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度升至112±2℃，在1小時內(nèi)向反應(yīng)釜內(nèi)緩慢加入12l去離子水。加料完畢，保持50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度112±2℃攪拌反應(yīng)12小時。趁熱過濾，濾除so42-/zro2-nd2o3型固體酸，濾餅用80℃熱去離子水20l分10次洗滌，收集濾液。

將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下加入1kg活性碳，攪拌脫色1小時，趁熱過濾，濾除活性碳，收集濾液。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至2.01，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至0℃。攪拌1小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用50l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度72±2℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)7.8kg。

摩爾收率74％，hplc純度99.6％。

實施例2

套用實施例1回收的so42-/zro2-nd2o3型固體酸，水解(r)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa)：

向5l反應(yīng)釜加入2ldmf和0.7kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入0.4kg異丙醇鎂。內(nèi)溫升至72±2℃?？刂品磻?yīng)溫度72±2℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加1.5kg對甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完畢，控制溫度72±2℃保溫攪拌7小時。

反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至25±5℃?？刂品磻?yīng)釜溫度25±5℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至7.5。內(nèi)溫升至75±5℃，減壓濃縮dmf至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至30℃，緩慢加入3l丙酮，攪拌溶解。內(nèi)溫至5-10℃攪拌1小時，過濾，濾去不溶物，收集濾液，將濾液加入5l反應(yīng)釜中，控制內(nèi)溫度35±5℃，減壓濃縮至無液體流出。加入實施例3回收的室溫晾干的so42-/zro2-nd2o3型固體酸0.4kg,攪拌下將5l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度升至112±2℃，在1小時內(nèi)向反應(yīng)釜內(nèi)緩慢加入1.2l去離子水。加料完畢，保持5l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度112±2℃攪拌反應(yīng)12小時。趁熱過濾，濾除so42-/zro2-nd2o3型固體酸，濾餅用80℃熱去離子水2l分5次洗滌，收集濾液。

將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至5l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下加入0.1kg活性碳，攪拌脫色1小時，趁熱過濾，濾除活性碳，收集濾液。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至5l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至3.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至5℃。攪拌1小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用5l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度72±2℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)0.73kg。

摩爾收率70％，hplc純度99.4％。

實施例3

so42-/zro2-nd2o3型固體酸水解(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa)：

向50l反應(yīng)釜加入30ldma和2.5kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入7.2kg叔丁醇鎂。內(nèi)溫升至92±2℃，攪拌30分鐘?？刂品磻?yīng)溫度92±2℃，氮氣保護(hù)下向反應(yīng)釜內(nèi)滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完畢，控制溫度92±2℃保溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至25±5℃?？刂品磻?yīng)釜溫度25±5℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至7.0。內(nèi)溫升至75±5℃，減壓濃縮dma至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至30℃，緩慢加入12l丙酮，攪拌溶解。內(nèi)溫至8±2℃攪拌1小時，過濾，濾去不溶物，收集濾液，將濾液加入50l反應(yīng)釜中，控制內(nèi)溫度35±5℃，減壓濃縮至無液體流出。加入so42-/zro2-nd2o3型固體酸0.8kg,攪拌將50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度升至72±2℃，在1小時內(nèi)向反應(yīng)釜內(nèi)緩慢加入4.5l去離子水。加料完畢，保持50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度72±2℃攪拌反應(yīng)8小時。趁熱過濾，濾除so42-/zro2-nd2o3型固體酸，濾餅用80℃熱去離子水7.5l分5次洗滌，收集濾液。

將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下加入0.3kg活性碳，攪拌脫色1小時，趁熱過濾，濾除活性碳，收集濾液。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至3.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至2℃。攪拌2小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用5l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度72±2℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)2.8kg。

摩爾收率75％，hplc純度99.6％。

實施例4

套用實施例3回收的so42-/zro2-nd2o3型固體酸水解(r)-9-[2-(二叔丁基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa)：

向50l反應(yīng)釜加入30ldma和2.5kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入7.2kg叔丁醇鎂。內(nèi)溫升至92±2℃，攪拌30分鐘?？刂品磻?yīng)溫度92±2℃，氮氣保護(hù)下向反應(yīng)釜內(nèi)滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完畢，控制溫度92±2℃保溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至25±5℃?？刂品磻?yīng)釜溫度25±5℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至7.2。內(nèi)溫升至75±5℃，減壓濃縮dma至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至30℃，緩慢加入12l丙酮，攪拌溶解。內(nèi)溫至8±2℃攪拌1小時，過濾，濾去不溶物，收集濾液，將濾液加入50l反應(yīng)釜中，控制內(nèi)溫度35±5℃，減壓濃縮至無液體流出。加入實施例6回收的室溫晾干的so42-/zro2-nd2o3型固體酸約1.1kg,攪拌將50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度升至72±2℃，在1小時內(nèi)向反應(yīng)釜內(nèi)緩慢加入4.5l去離子水。加料完畢，保持50l反應(yīng)釜夾套中油浴溫度72±2℃攪拌反應(yīng)8小時。趁熱過濾，濾除so42-/zro2-nd2o3型固體酸，濾餅用80℃熱去離子水7.5l分5次洗滌，收集濾液。

將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下加入0.3kg活性碳，攪拌脫色1小時，趁熱過濾，濾除活性碳，收集濾液。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜中，保持釜內(nèi)溫度65±5℃，攪拌下向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至2.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至2℃。攪拌2小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用5l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度72±2℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)2.8kg。

摩爾收率75％，hplc純度99.6％。

對比例1(參考cn111205326、cn110655535、cn110452269、cn108409789、cn104230987、cn108003193)

鹽酸水解(r)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa)：

向50l反應(yīng)釜加入20ldmf和7kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入4kg異丙醇鎂。內(nèi)溫升至72±2℃?？刂品磻?yīng)溫度72±2℃，向反應(yīng)釜內(nèi)滴加15kg對甲苯磺酰甲氧基膦酸二乙酯。滴加完畢，控制溫度72±2℃保溫攪拌6小時。

反應(yīng)結(jié)束，內(nèi)溫降至25±5℃?？刂品磻?yīng)釜溫度25±5℃，向反應(yīng)釜滴加鹽酸，調(diào)節(jié)ph至6.5～7.5。內(nèi)溫升至75±5℃，減壓濃縮dmf至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至65±5℃，緩慢加入40l濃鹽酸，攪拌溶解。內(nèi)溫升至95±2℃反應(yīng)8小時。

反應(yīng)結(jié)束后，緩慢降溫至0℃保溫攪拌半小時。保溫完畢后將釜內(nèi)料液放入離心機(jī)中離心，收集濾液，離心結(jié)束后，將收集的濾液加入到50l反應(yīng)釜中?？刂苾?nèi)溫度75±5℃，減壓濃縮至無液體流出，加入120l水分3次溶解濃縮物，將3次溶解水溶液轉(zhuǎn)入200l反應(yīng)釜中，加入1kg活性炭，攪拌脫色1小時。過濾，濾去活性炭，收集濾液，將濾液加入200l反應(yīng)釜中。向反應(yīng)釜中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph至2.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至0℃。攪拌1小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用50l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度72±2℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)6.3kg。

摩爾收率60％，hplc純度99.2％。

對比例2(參考o(jì)rg.process.res.dev24(8)1420-14272020)

硫酸水溶液水解(r)-9-[2-(二叔丁基基膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤，制備替諾福韋(pmpa):

向50l反應(yīng)釜加入30ldma和2.5kgr-羥丙基腺嘌呤，攪拌10分鐘。分三次加入7.2kg叔丁醇鎂。內(nèi)溫升至92±2℃，攪拌30分鐘?？刂品磻?yīng)溫度92±2℃，氮氣保護(hù)下向反應(yīng)釜內(nèi)滴加6kg甲磺酰甲氧基膦酸二叔丁酯。滴加完畢，控制溫度92±2℃保溫攪拌24小時。

反應(yīng)結(jié)束，控制內(nèi)溫至75±5℃，減壓濃縮dma至無液體流出。濃縮完畢后，內(nèi)溫降至62±2℃，緩慢加入25l1.5m硫酸水溶液，攪拌溶解。保持內(nèi)溫62±2℃反應(yīng)4小時。

反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)釜中滴加2l左右濃氨水溶液，調(diào)節(jié)ph至2.0，滴加完畢，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度緩慢降至04℃。攪拌4小時。將反應(yīng)釜中料液離心至干，濾餅用10l水洗滌，離心至干后取出濾餅，得到替諾福韋濕品，控制溫度70～75℃減壓干燥20h,制得白色粉末狀替諾福韋(pmpa)2.5kg。

摩爾收率69％，hplc純度99.3％。

當(dāng)然，上述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實施例，不能被認(rèn)為用于限定對本發(fā)明的實施例范圍。本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實質(zhì)范圍內(nèi)所做出的均等變化與改進(jìn)等，均應(yīng)歸屬于本發(fā)明的專利涵蓋范圍內(nèi)。

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