原創(chuàng) Swagpp 梅斯醫(yī)學(xué)

“早上困，中午困，下午困，晚上一拿手機(jī)就不困”“熬最長的夜，敷最貴的面膜”“三點(diǎn)睡五點(diǎn)起，閻王夸我好身體”......成了不少年輕人/打工人的真實(shí)寫照，在這個(gè)“月亮不睡我不睡”的時(shí)代，熬夜仿佛成了一種新時(shí)尚。

然而，要詳細(xì)說道說道，你熬的夜和他熬的夜可能還真不一樣?！赴疽埂箍删唧w總結(jié)為三種類型：

第一，急性睡眠剝奪。從字面上也很好理解，比如今晚看一個(gè)好看的劇停不下來或者玩手機(jī)忘記了時(shí)間，一不小心到了凌晨1、2點(diǎn)才睡，這種偶爾熬夜的情況就屬于“一過性”的急性睡眠剝奪。這種熬夜情況還是蠻常見的，補(bǔ)救方法也很簡單，第二天及時(shí)補(bǔ)補(bǔ)覺并恢復(fù)正常作息即可。（詳情可見：）

第二，慢性睡眠不足。無論入睡點(diǎn)是幾點(diǎn)，但每晚只能睡個(gè)5-6小時(shí)，睡不夠“最佳睡眠時(shí)長”。長期睡不夠很傷身，此前開展的多項(xiàng)研究顯示，每天少睡1.5小時(shí)或者睡不足7小時(shí)，會(huì)增加心血管疾病、認(rèn)知功能類疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至影響心理健康。（詳情可見：）

第三，晝夜節(jié)律失調(diào)，也是本篇文章中重點(diǎn)討論的部分。

每次寫熬夜相關(guān)的文章，后臺(tái)都會(huì)收到留言問：“雖然我臨晨5點(diǎn)睡，但第二天會(huì)睡到中午12點(diǎn)，也是睡夠了7小時(shí)”，這樣的熬夜會(huì)有影響嗎？一次可能還好，但長時(shí)間的“黑白顛倒”就屬于晝夜節(jié)律失調(diào)了。

在醫(yī)生、護(hù)士、司機(jī)、保安等等需要“三班倒”的工作種類或者某些習(xí)慣性熬夜的“夜貓子”里，更易出現(xiàn)「晝夜節(jié)律失調(diào)」這一現(xiàn)象。但早在2007年，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）就把熬夜（包括晝夜節(jié)律打亂的輪班工作）定義為2A致癌物。

Nature上最新刊登的研究從一個(gè)全新的角度揭示了“晝夜顛倒是如何一點(diǎn)一點(diǎn)吞噬掉你的健康的”。來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院等多機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表的文章顯示，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)損害脂肪組織生成以及全身代謝穩(wěn)態(tài)；如果熬夜的時(shí)候再來點(diǎn)高脂肪的小燒烤、大漢堡等“夜宵”犒勞一下自己，則會(huì)進(jìn)一步加重代謝紊亂和疾病風(fēng)險(xiǎn)。

DOI: 10.1038/s41586-024-08131-3

晝夜節(jié)律是個(gè)“老生常談”的東西，但鮮有人能講明白。從細(xì)胞水平上來看，晝夜節(jié)律是由分子鐘決定的。這個(gè)“看不見摸不著”的分子鐘是由轉(zhuǎn)錄激活因子（BMAL1和CLOCK）和抑制因子（PER1-PER3、CRY1和CRY2以及REV-ERBα和REV-ERBβ）組成的自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在所有哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中均有表達(dá)。

在諸多細(xì)胞中，不得不提起的便是脂肪組織。脂肪組織中的脂質(zhì)代謝受到分子鐘的嚴(yán)格調(diào)控，因而晝夜節(jié)律的紊亂就會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)平衡受損，進(jìn)而引發(fā)代謝紊亂。舉一個(gè)很常見的現(xiàn)象，在經(jīng)常輪班的工人中，出現(xiàn)代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)往往更高，這也是晝夜節(jié)律紊亂在其中“作惡”。

脂肪組織對(duì)于人體的重要性不言自明，它具有獨(dú)特的免疫環(huán)境。當(dāng)然，脂肪組織免疫系統(tǒng)也存在晝夜節(jié)律，遵從正常的生物鐘，能夠幫助機(jī)體更好地抵御病原體；但相反，如果晝夜節(jié)律被打亂，免疫平衡也很可能會(huì)“崩潰”。

那么，脂肪組織中的“罪魁禍?zhǔn)住笔钦l？到底是哪個(gè)因子對(duì)晝夜節(jié)律尤為敏感呢？

這一問題引起了研究團(tuán)隊(duì)的好奇，于是他們將目光鎖定在了脂肪組織免疫系統(tǒng)中的“主力軍”——「固有T細(xì)胞」上。固有T細(xì)胞是一種組織駐留淋巴細(xì)胞，在組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著極為關(guān)鍵的作用，可具體細(xì)分為γδ T細(xì)胞、恒定自然殺傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞）和黏膜相關(guān)不變T細(xì)胞（MAIT細(xì)胞）。

通過對(duì)附睪脂肪組織（epiWAT）中固有T細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq），并將其與野生型小鼠肺部、脾臟、胸腺、皮膚和淋巴結(jié)的固有T細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比，研究者發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)生干擾素-γ（IFNγ）的1型固有T細(xì)胞相比，能夠產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17（IL-17）的17型固有T細(xì)胞具有更高的“分子鐘得分”，即17型固有T細(xì)胞有著更為豐富的分子鐘基因。

IL-17+固有T細(xì)胞的分子鐘富集

而在三種17型固有T細(xì)胞γδ17、MAIT17和NKT17里，γδ T細(xì)胞中含有的分子時(shí)鐘基因遠(yuǎn)超其他，狠狠地抓住了研究者的眼球。

事實(shí)上，γδ T細(xì)胞是脂肪組織中IL-17A的主要來源，大約貢獻(xiàn)了75%。進(jìn)一步的分析顯示，γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A的過程受到分子時(shí)鐘的調(diào)節(jié)，并會(huì)在夜間達(dá)到峰值。

波動(dòng)就波動(dòng)唄，產(chǎn)生的IL-17A會(huì)造成怎樣的影響呢？

對(duì)于脂肪組織來說，IL-17是一種不可或缺的細(xì)胞因子，在新生脂肪生成（DNL）的過程中發(fā)揮著重要作用，能夠幫助脂肪組織保持平衡，影響機(jī)體制造和儲(chǔ)存脂肪的過程。

研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他們使用重組IL-17A來處理棕色脂肪細(xì)胞，脂肪合成相關(guān)基因表達(dá)會(huì)有所增加，證實(shí)了IL-17具有調(diào)節(jié)脂肪合成的重要作用。相反，如果IL-17的產(chǎn)生過程受到影響，導(dǎo)致體內(nèi)IL-17含量減少，脂肪合成以及脂質(zhì)代謝將隨之受損。

到這兒，基本可以回答最初的問題——晝夜節(jié)律的紊亂將重點(diǎn)影響脂肪組織中γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A的過程，導(dǎo)致輪班工作中免疫代謝相關(guān)疾病的高發(fā)。

γδ T細(xì)胞是脂肪組織IL-17A的主要來源，并維持脂肪組織DNL

正常情況下，晝夜節(jié)律是由光照介導(dǎo)的。在早上7點(diǎn)至晚上7點(diǎn)的日常光照下，脂肪γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17的晝夜節(jié)律也是正常的；但研究者將光照“顛倒”至晚上7點(diǎn)至早上7點(diǎn)時(shí)，小鼠的能量消耗和代謝節(jié)律被完全打亂，脂肪γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的過程也隨之反轉(zhuǎn)。

而如果這個(gè)時(shí)候再來一頓典型高脂飲食“小燒烤”的話，γδ17 T細(xì)胞中的IL-17A表達(dá)則會(huì)進(jìn)一步被擾亂，IL-17A和RORγt表達(dá)的增加會(huì)讓小鼠更渴望食物，白天吃得更多，進(jìn)而引起肥胖的發(fā)生。

高脂肪飲食會(huì)破壞晝夜IL-17A的表達(dá)

綜上所述，脂肪組織中17型固有T細(xì)胞，尤其是γδ17 T細(xì)胞，具有著豐富的分子鐘基因表達(dá)，其產(chǎn)生的IL-17A同樣對(duì)晝夜節(jié)律十分敏感。

而經(jīng)常性地晚上不睡早上不起或者輪班工作等“點(diǎn)到黑白”的作息將擾亂γδ17 T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A的過程，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫代謝紊亂，增加肥胖、代謝綜合征等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。如果這個(gè)時(shí)候再搭配上高脂飲食，將加速這一過程，給免疫功能和全身代謝健康帶來“double kill”。

這一發(fā)現(xiàn)給了輪班工作者一劑警示！如果你沒有辦法選擇輪不輪班的話，一定要記得規(guī)律飲食，千萬不要搞點(diǎn)夜宵qiaqia吧，否則這一頓頓“罪惡”的高脂肪食物將成為健康的殺手，等著你的將是代謝紊亂和諸多疾病。

參考資料：

[1]Douglas A, Stevens B, Rendas M, Kane H, Lynch E, Kunkemoeller B, Wessendorf-Rodriguez K, Day EA, Sutton C, Brennan M, O'Brien K, Kohlgruber AC, Prendeville H, Garza AE, O'Neill LAJ, Mills KHG, Metallo CM, Veiga-Fernandes H, Lynch L. Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis. Nature. 2024 Oct 30. doi: 10.1038/s41586-024-08131-3. Epub ahead of print. PMID: 39478228.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

原標(biāo)題：《晚睡晚起但睡夠8小時(shí)，也有害健康嗎？Nature：是的！生物鐘紊亂會(huì)導(dǎo)致脂肪代謝異常和免疫受損》

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