監(jiān)管部門報(bào)告自殺風(fēng)險(xiǎn)，多款GLP-1類藥物被列入審查；此前，學(xué)界曾認(rèn)為GLP-1RA或可改善抑郁指標(biāo)。

01、監(jiān)管部門報(bào)告司美格魯肽自殺風(fēng)險(xiǎn)？預(yù)計(jì)今年11月完成審查

近日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布公告，啟動對諾和諾德旗下三款產(chǎn)品的審查，包括Ozempic（司美格魯肽，降糖適應(yīng)癥）、Saxenda（利拉魯肽，減重適應(yīng)癥）和Wegovy（司美格魯肽，減重適應(yīng)癥）。

官網(wǎng)顯示，引發(fā)EMA調(diào)查的起因是冰島監(jiān)管部門報(bào)告了兩名使用司美格魯肽的患者和一名使用利拉魯肽的患者產(chǎn)生自殺意圖，以及另一名使用利拉魯肽的患者報(bào)告有自殘想法。

利拉魯肽2014年在美國獲批上市，其2017年在美國、俄羅斯、加拿大等主要13個(gè)國家的肥胖治療市場中占有率超過四成，2022年利拉魯肽（減重適應(yīng)癥）的全球銷售額為106.76億丹麥克朗（約15.08億美元）。

司美格魯肽最早于2017年在美國獲批上市，2021年4月在中國上市，諾和諾德年報(bào)顯示，2022年，司美格魯肽（降糖和減肥適應(yīng)癥）在全球的銷售額達(dá)到659.38億丹麥克朗（約92.42億美元）。

EMA對上述三款藥物的審查已于7月3日開始，現(xiàn)已擴(kuò)展到其它GLP-1受體激動劑，該審查預(yù)計(jì)將于2023年11月結(jié)束。

7月12日，諾和諾德相關(guān)負(fù)責(zé)人回應(yīng)《財(cái)經(jīng)?大健康》，目前大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)和上市后監(jiān)測期間采集的數(shù)據(jù)均未顯示司美格魯肽或利拉魯肽與自殺或自殘意圖之間存在因果關(guān)聯(lián)。

除惡心、腹瀉、嘔吐等常見副作用外，今年5月，EMA還發(fā)出了一份藥物安全風(fēng)險(xiǎn)建議，就GLP-1靶點(diǎn)的產(chǎn)品提出甲狀腺癌安全信號。

該風(fēng)險(xiǎn)并非針對司美格魯肽或利拉魯肽，而是GLP-1類，覆蓋度拉糖肽、艾塞那肽、德谷胰島素利拉魯肽、甘精胰島素利司那肽等。

不過，與自殺風(fēng)險(xiǎn)一樣，目前GLP-1類藥物與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系也尚未被明確證明。

按照EMA要求，上述藥品涉及的相關(guān)企業(yè)，包括諾和諾德、禮來、阿斯利康、賽諾菲需在7月26日前補(bǔ)充風(fēng)險(xiǎn)信息。

02、多款減肥藥因副作用被黑框警告甚至退市

這并非減肥藥物首次與自殺風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。

2006年，賽諾菲研發(fā)用于肥胖控制、戒煙以及心血管風(fēng)險(xiǎn)控制的藥物Acomplia在歐盟獲批銷售，是當(dāng)時(shí)首個(gè)1型大麻酯（CB1）受體阻斷劑，在出現(xiàn)安全風(fēng)險(xiǎn)前，其被預(yù)期成為首個(gè)年銷售額上10億美元的減肥藥。

好景不長，2007年，F(xiàn)DA以這種藥容易誘發(fā)精神抑郁和自殺行為為由拒絕了其在美國的上市申請；2008年，法國國家健康制品衛(wèi)生安全局因6人在服用該藥后因精神抑郁而自殺身亡，認(rèn)為這種藥具有誘發(fā)自殺行為的危險(xiǎn)性，下令停止Acomplia在法國的臨床試驗(yàn)。

雖然禁令僅限于法國，但賽諾菲表示Acomplia在全球范圍內(nèi)的計(jì)劃也已無法繼續(xù)進(jìn)行，后宣布停止Acomplia在全球所有的臨床試驗(yàn)，并于2008年在歐洲撤市。

此外，經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的減肥藥Contrave（納曲酮/安非他酮）、Qsymia（芬特明和托吡酯緩釋膠囊）也被標(biāo)注有關(guān)于自殺行為或傾向增加的警告。

但由于利拉魯肽和司美格魯肽等GLP-1藥物的主要成分、作用靶點(diǎn)與上述減肥藥均不同，其與自殺風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)仍有待驗(yàn)證，此前，學(xué)界還有另一種聲音傳出。

今年6月舉行的國際內(nèi)分泌領(lǐng)域重磅學(xué)術(shù)會議——美國內(nèi)分泌學(xué)會年會（ENDO）上，還有學(xué)者分享了題為《GLP-1RA和SGLT-2i治療可能顯示糖尿病治療中抑郁指標(biāo)的改善》的小樣本人群研究報(bào)告。

報(bào)告初步顯示，相比于對照組，GLP-1RA和SGLT-2i治療組的抑郁癥篩查量表評分相對更優(yōu)，該報(bào)告表示，這可能為有抑郁病史或抑郁高風(fēng)險(xiǎn)及合并相關(guān)疾病的2型糖尿病患者提供新的臨床決策思路，但由于上述試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，后續(xù)還需增加樣本量繼續(xù)研究。

總的來看，司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1藥物的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)仍需等待EMA在今年11月的審查結(jié)束后公布結(jié)果。

03、減肥領(lǐng)域消費(fèi)屬性強(qiáng)患者、監(jiān)管方對安全性“容錯(cuò)度”更低

相較于抗癌等嚴(yán)肅醫(yī)療，減肥藥的消費(fèi)屬性明顯更強(qiáng)，其目標(biāo)人群中有相當(dāng)一部分是出自社交、心理等需求。正因其“非剛需”的特點(diǎn)，不論對患者還是監(jiān)管方而言，安全性都是重中之重。

例如，百時(shí)美施貴寶與小野制藥聯(lián)合研發(fā)的“明星抗癌藥”O(jiān)pdivo（納武利尤單抗）在2019年也被報(bào)告過致死風(fēng)險(xiǎn)，與賽諾菲減肥藥Acomplia因自殺風(fēng)險(xiǎn)退市的結(jié)局相比，Opdivo2022年在全球依然有82.49億美元的銷售額。

副作用及不良反應(yīng)同樣影響著減重領(lǐng)域在研產(chǎn)品的進(jìn)度。

今年6月末，輝瑞就因其在研口服減肥藥Lotiglipron二期臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)氨酶（會造成肝功能受損的酶）升高的測量結(jié)果而終止了進(jìn)一步開發(fā)。據(jù)醫(yī)療醫(yī)藥類媒體Stat News報(bào)道，在宣布中斷Lotiglipron研發(fā)后，輝瑞股價(jià)下跌近4%。

從市場表現(xiàn)來看，目前致癌及自殺風(fēng)險(xiǎn)的提出暫未對相關(guān)企業(yè)造成明顯影響，以諾和諾德為例，兩次安全提醒公告發(fā)布后，其股價(jià)均未出現(xiàn)明顯波動。

業(yè)內(nèi)也呈現(xiàn)出相對樂觀的態(tài)度，有研發(fā)人士認(rèn)為，與小分子藥物相比，多肽藥物安全性通常更高，最終得出用藥和自殺風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)的可能性相對較小。

醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫顯示，全球有超過150款GLP-1新藥在研；Insight數(shù)據(jù)庫顯示，國內(nèi)已有112款GLP-1新藥進(jìn)入臨床階段。

對大批入局減肥賽道的企業(yè)而言，除了探索新靶點(diǎn)，以及打造短效或長效、單方或復(fù)方、注射或口服等差異化產(chǎn)品競爭優(yōu)勢，也需要足夠重視減少副作用及不良反應(yīng)，提高安全性這一藥物的生命基石。

END

作者 | 陳芋

來源 | 賽柏藍(lán) 

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