作者 | 方澍晨

來(lái)源 | 深藍(lán)觀

導(dǎo)語(yǔ)：“這個(gè)藥的效果顯而易見(jiàn)，比如說(shuō)內(nèi)心自卑，也有可能出現(xiàn)抑郁癥狀?！?/p>

最近，GLP-1類藥物風(fēng)頭正盛。

從各家藥企不斷革新的減肥數(shù)據(jù)，到針對(duì)一些肥胖相關(guān)的系列疾病（比如心血管、非酒精性脂肪肝、神經(jīng)類疾病等等）適應(yīng)證的突破，讓其成為現(xiàn)代社會(huì)里幾乎能再次掀起一場(chǎng)“治療革命”的產(chǎn)品。

而近日，上海某三甲醫(yī)院的內(nèi)分泌科，仍然陸續(xù)有肥胖癥患者要求開司美格魯肽——GLP-1的這種高光，不僅是停留在理論層面，大批的擁躉也體現(xiàn)在實(shí)際終端上——它是少數(shù)幾款還沒(méi)上市幾年就被普通民眾層面大規(guī)模認(rèn)知的創(chuàng)新處方藥之一。

但舞臺(tái)中央、聚光燈下，無(wú)論是優(yōu)點(diǎn)還是缺點(diǎn)都會(huì)很快顯露出來(lái)，并且格外容易被放大。

前不久，從遙遠(yuǎn)的歐洲傳來(lái)的新聞，并未對(duì)這一減肥藥的火熱有分毫影響。

近日，歐洲藥品管理局 (EMA)宣布，開始對(duì)包括司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1 受體激動(dòng)劑相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)作出審查。原因是冰島衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)收到報(bào)告：有三例患者在使用Ozempic（司美格魯肽）或Saxenda（利拉魯肽）后，出現(xiàn)了自殺或自殘的念頭。

GLP-1類藥物，此前公布的副作用，大多只是與消化道反應(yīng)有關(guān)，并沒(méi)有精神影響相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

EMA的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì) (PRAC) 表示，目前尚不清楚報(bào)告的病例是否與藥物、患者的基礎(chǔ)疾病或其他因素有關(guān)。該機(jī)構(gòu)對(duì)這類藥物的審查預(yù)計(jì)于2023年11月結(jié)束。

質(zhì)疑總是和捧殺相伴相隨，對(duì)于這樣一個(gè)危險(xiǎn)上限不低的潛在副作用，對(duì)GLP-1靶點(diǎn)的藥物，在國(guó)內(nèi)這一影響有多大？而未來(lái)又會(huì)如何左右這類藥物的市場(chǎng)格局？

減重藥的副作用

GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是一種由胃腸道分泌的激素。其減肥機(jī)制主要有兩點(diǎn)：延緩胃排空、增加飽腹感，以及中樞性的食欲抑制。當(dāng)紅的司美格魯肽等，都是由此來(lái)降低食欲，從而達(dá)到減肥效果。

此前，這類藥物廣為人知的副作用是胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛和便秘等。這類藥物用于糖尿病始于上世紀(jì)80年代，一款較早期的藥在2008年即因急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)收到過(guò)FDA的警告。

如今，司美格魯肽注射液的中文說(shuō)明書開頭，即強(qiáng)調(diào)了長(zhǎng)期使用的兩種可能的副作用：第一，在嚙齒類動(dòng)物中，可引起甲狀腺C細(xì)胞腫瘤，但研究尚無(wú)法確定是否會(huì)導(dǎo)致人類也產(chǎn)生這種腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC）；第二，不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN 2）。

不久前，上海市藥監(jiān)局也曾發(fā)布過(guò)科普文章，強(qiáng)調(diào)這類藥物的風(fēng)險(xiǎn)：除了前述反應(yīng)外，“曾有使用司美格魯肽后發(fā)生急性胰腺炎的情況”“可以增加膽囊或膽道疾病的發(fā)生率，特別是在高劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用的減重患者中”。該文章還指出，在常見(jiàn)副作用之外，停用后體重可能立刻反彈，也是常見(jiàn)情況。

最近EMA在公告中提到：“（來(lái)自冰島的）病例報(bào)告包括兩例自殺念頭——一例是在使用Saxenda（利拉魯肽）后出現(xiàn)的，另一例是在使用Ozempic（司美格魯肽） 后出現(xiàn)的。另外一個(gè)病例報(bào)告了使用Saxenda后的自殘想法?！?/p>

“你應(yīng)該注意任何精神變化，尤其是你的情緒、行為、想法或感受的突然變化。如果你有任何新的、更嚴(yán)重的或讓你擔(dān)心的精神變化，請(qǐng)立即致電你的醫(yī)療保健提供者。”EMA警告。

不過(guò)，以上多起副作用提示，以及近期來(lái)自遙遠(yuǎn)歐洲的警告，并未在國(guó)內(nèi)掀起波瀾。

“畢竟這個(gè)藥的效果顯而易見(jiàn)。”一位內(nèi)分泌科醫(yī)生分析，“話說(shuō)回來(lái)，比如說(shuō)有些人一直體重非常大，內(nèi)心自卑、抑郁，有一些生活上的干擾，也有可能出現(xiàn)抑郁癥狀?！?/p>

這位醫(yī)生見(jiàn)過(guò)的一些肥胖癥患者，就有過(guò)自殺的傾向。

在EMA發(fā)起調(diào)查后，司美格魯肽和利拉魯肽的研發(fā)方諾和諾德公開解釋：從大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和上市后監(jiān)測(cè)中收集的安全數(shù)據(jù)，并未證明這兩款藥物與自殺和自殘想法之間存在因果關(guān)系。

說(shuō)不清的“藥物自殺風(fēng)險(xiǎn)”

其實(shí)，一些常用的藥品，也曾被曝有導(dǎo)致自殺的風(fēng)險(xiǎn)。例如常見(jiàn)的流感藥物奧司他韋，和治療哮喘、過(guò)敏的孟魯司特鈉。

2005年，日本曾報(bào)道有青少年服用奧斯他韋后自殺，且有精神異常反應(yīng)。而且這類案例出現(xiàn)了數(shù)十例，一時(shí)引起全球關(guān)注。后來(lái)，日本厚生勞動(dòng)省要求在奧司他韋包裝上告知有這類不良反應(yīng)，并呼吁青少年若曾有行為異常及跌倒病史，原則上避免使用。

2005年，美國(guó)FDA調(diào)研后認(rèn)為：沒(méi)有證據(jù)證明奧司他韋可導(dǎo)致精神異?！茈y判定，這一反應(yīng)是由藥物引起，還是疾病在特殊個(gè)體身上的表現(xiàn)，或是兩者共同作用的結(jié)果。不過(guò)，F(xiàn)DA指出奧司他韋可能在未成年人中引起精神錯(cuò)亂和幻覺(jué)等副作用，并建議服藥后密切觀察。

在2007年，中國(guó)國(guó)家食藥監(jiān)總局也要求奧司他韋說(shuō)明書增加了相關(guān)提示內(nèi)容。

在2019年，類似的報(bào)告又集中出現(xiàn)在孟魯司特鈉的使用上。

美國(guó)FDA發(fā)布警告，稱孟魯司特鈉可能帶來(lái)抑郁、自殘、自殺傾向，1998～2019 年間有 82 例自殺與其相關(guān)。澳大利亞、英國(guó)藥監(jiān)部門也發(fā)出警告，要求警惕使用該藥的風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，直到如今，奧司他韋和孟魯司特鈉，仍然是流感和哮喘、過(guò)敏的常用藥，占據(jù)了巨大的市場(chǎng)。

在藥物的使用上，從來(lái)沒(méi)有絕對(duì)的安全與否，更常見(jiàn)的是細(xì)致的比較：對(duì)某種疾病、某個(gè)個(gè)體而言，使用這種藥，收益和風(fēng)險(xiǎn)分別如何。

“司美格魯肽的減肥臨床試驗(yàn)是針對(duì)特定人群的（平均體重超過(guò)200斤，BMI達(dá)到37），對(duì)于一般人來(lái)說(shuō)不要超適應(yīng)癥用藥，因?yàn)楹退錆撛诘母弊饔孟啾仁欠窭h(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持?！笨破詹┲髑f時(shí)利和指出。

“雖然有這些負(fù)面新聞，但我個(gè)人認(rèn)為在適應(yīng)證內(nèi)司美格魯肽是很安全的?！彼麖?qiáng)調(diào)，一定要遵醫(yī)囑，“因?yàn)樗幒投局挥袆┝康牟顒e”。

如何應(yīng)對(duì)內(nèi)卷的市場(chǎng)？

EMA的調(diào)查，并未影響相關(guān)藥企推進(jìn)GLP-1靶點(diǎn)藥物研發(fā)的腳步。目前，GLP-1藥物研發(fā)企業(yè)面對(duì)的更大問(wèn)題，還是賽道極度擁擠。

近日，藥企中止相關(guān)靶點(diǎn)藥物研發(fā)的消息陸續(xù)傳來(lái)。

前腳有阿斯利康，都是因?yàn)榕R床不達(dá)預(yù)期，分別放棄了一款單靶點(diǎn)和雙靶點(diǎn)的GLP-1類藥物。值得一提的是，阿斯利康是該類藥物最早的布局者之一，其下第一代GLP-1類藥物艾賽那肽早已與本世紀(jì)初遍上市，是全球第一款GLP-1產(chǎn)品，但這份“資深”并沒(méi)有轉(zhuǎn)化成阿斯利康在該領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)優(yōu)勢(shì)。

還有輝瑞，于今年6月份宣布停止開發(fā)口服小分子GLP-1RA激動(dòng)劑Lotiglipron，這是一款長(zhǎng)效的“二代GLP-1”產(chǎn)品，輝瑞放棄更“先進(jìn)版本”反而選擇更保守的“第一代的Danuglipron”繼續(xù)開發(fā)，核心還是肝臟安全性問(wèn)題。

國(guó)內(nèi)藥企也面臨著同樣賽道極度擁擠的問(wèn)題。在中國(guó)，禮來(lái)、諾和諾德兩大巨頭不斷拓展市場(chǎng)的同時(shí)，還有華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等企業(yè)參與布局。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已有超過(guò)100款的GLP-1類新藥處于臨床階段。

因?yàn)榱㈨?xiàng)都是早早完成，前面兩個(gè)巨頭摔過(guò)的跤國(guó)內(nèi)企業(yè)很難說(shuō)能夠避免。再者，監(jiān)管的大趨勢(shì)一向是產(chǎn)品越多便收緊的越嚴(yán)：最開始可能是隨便一個(gè)me too就能過(guò)，而后面可能就要求最新指南的頭對(duì)頭數(shù)據(jù)。

并且，如此多的入局者，和糖尿病、肥胖癥的龐大適應(yīng)癥人群，都指向一個(gè)可能的方向：集采。畢竟胰島素集采剛剛過(guò)去不到一年。

不過(guò)，集采總歸還是針對(duì)糖尿病，對(duì)肥胖癥患者來(lái)說(shuō)，集影響也許并不大。

一位醫(yī)生表示，GLP-1類藥物用于肥胖癥時(shí)是自費(fèi)，醫(yī)保只支付糖尿病適應(yīng)癥或糖尿病合并肥胖癥。用于肥胖癥時(shí)，其花費(fèi)大約每月400-800元，負(fù)擔(dān)并不重。

不過(guò)，對(duì)諸多正在GLP-1賽道上狂奔的藥企來(lái)說(shuō)，集采意味著對(duì)該領(lǐng)域投入產(chǎn)出的評(píng)估需要更新了。

中國(guó)地大物博，各區(qū)域競(jìng)爭(zhēng)又都是平行的，對(duì)于一些比較火但門檻沒(méi)那么高的技術(shù)和賽道，很容易一擁而上。GLP-1因其巨大的想象空間，一下子引來(lái)眾多入局者，而這種“重復(fù)投資”在醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)很多次——已經(jīng)有觀點(diǎn)把GLP-1視作“下一個(gè)PD-1”了——即使是偏消費(fèi)屬性，也總會(huì)有相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)這種競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)重的市場(chǎng)加以管制。

不過(guò)，PD-1雖然成了紅海市場(chǎng)，但是PD-1的下游，比如新的免疫通路（Tigit、LAG-3），再比如，如今大火的ADC，出圈的幾個(gè)玩家都是在曾經(jīng)PD-1火熱的時(shí)候就開始布局的。

追熱點(diǎn)很容易，但提前市場(chǎng)三到五年做布局總歸是難的。

現(xiàn)在跟進(jìn)GLP-1可能晚了，但不妨想想GLP-1成了“基藥”之后，市場(chǎng)又會(huì)如何變化演繹？是往更長(zhǎng)效的方向發(fā)展？抑或是本文開頭提到的，去解決因?yàn)槭秤种茙?lái)的精神感受方面的問(wèn)題？

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