Journal of Pineal Research期刊刊登文章Circadian Rhythms and Obesity： Timekeeping Governs Lipid Metabolism ，該文章作者為湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)尹杰博士，其總結(jié)了國內(nèi)外關(guān)于生物鐘與脂肪代謝相關(guān)研究進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了宿主節(jié)律系統(tǒng)與脂肪代謝的互作關(guān)系，并從激素（褪黑素、瘦素以及糖皮質(zhì)激素）、腸道微生物和能量代謝角度探討了節(jié)律系統(tǒng)與脂肪代謝的互作機(jī)制以及影響因素。

幾乎所有活著的有機(jī)體都進(jìn)化出了自我調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄-翻譯環(huán)路，產(chǎn)生周期約為24小時的振蕩。這些內(nèi)源性的計(jì)時機(jī)制被稱為生物鐘。這些生物鐘的主要功能是揭示生物體生理的晝夜節(jié)律，以確保主要的生理功能與外界環(huán)境同步。由遺傳或環(huán)境因素引起的晝夜節(jié)律紊亂會對新陳代謝健康產(chǎn)生長期影響。與此相關(guān)的是，宿主晝夜節(jié)律性和脂質(zhì)代謝的交叉調(diào)節(jié)日益被認(rèn)識到，并且生物鐘-脂代謝的相互作用可能參與肥胖的發(fā)生發(fā)展。多種系統(tǒng)和分子機(jī)制，如激素(即褪黑激素、瘦素和糖皮質(zhì)激素)、腸道微生物群和能量代謝，將生物鐘和脂類代謝聯(lián)系在一起，可以預(yù)見，生物鐘-脂類代謝相互作用的放松會增加肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而加劇生物鐘-脂類代謝的紊亂。攝食時間和膳食營養(yǎng)素是影響體脂代謝晝夜節(jié)律的兩個關(guān)鍵環(huán)境因子，本文就其在肥胖發(fā)生中的影響機(jī)制作一綜述?？偠灾?，表征脂質(zhì)代謝中的時鐘機(jī)制，旨在產(chǎn)生健康的晝夜生活方式，可能會改善肥胖護(hù)理。

生物鐘的節(jié)律是由內(nèi)源性的計(jì)時系統(tǒng)驅(qū)動的

這些生物鐘控制著生物體生理的許多方面，它們受到外界刺激的影響，如光、食物和溫度。這些時間線索被稱為時間提示器或時間給予者。晝夜節(jié)律/時鐘的主要功能是預(yù)測外部環(huán)境的每日變化，從而維持動態(tài)平衡，并確保對波動的環(huán)境做出適應(yīng)性的生理反應(yīng)。例如，基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄因子、信號通路、荷爾蒙分泌、能量新陳代謝、生長和行為都由晝夜節(jié)律系統(tǒng)節(jié)律性地協(xié)調(diào)?？梢灶A(yù)見，生物鐘的遺傳或環(huán)境破壞的特點(diǎn)是疾病發(fā)病率高或病理狀態(tài)惡化。在過去的幾年里，越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，生物鐘與脂質(zhì)代謝或肥胖之間存在很強(qiáng)的相互作用，但生物鐘調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的機(jī)制尚未完全闡明。在這篇綜述中，研究人員將首先描述肥胖與生物鐘之間的關(guān)系，然后研究人員將重點(diǎn)介紹生物鐘調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的潛在機(jī)制。在這篇綜述中，研究人員將首先描述肥胖癥與生物鐘之間的關(guān)系，然后重點(diǎn)介紹生物鐘調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的潛在機(jī)制。

晝夜節(jié)律時鐘

哺乳動物晝夜節(jié)律系統(tǒng)的主要組成部分是中央起搏器，由至少20，000個神經(jīng)元組成，位于下丘腦的視交叉上核(SCN)，SCN向外周鐘(即心、肝、胃、脂肪組織和胰腺)延伸。SCN從環(huán)境接收外部信息，并在整合這些感官信號后，通過各種激素將這些信息傳遞到大腦的其余部分和外圍器官和組織大多數(shù)外周器官和組織都可以表達(dá)晝夜振蕩，外周組織中時鐘基因/蛋白的表達(dá)可以作為外周時鐘的監(jiān)控器。因此，SCN-外周時鐘系統(tǒng)確保了哺乳動物的有序新陳代謝、生理和行為。然而，由于進(jìn)化適應(yīng)，生活在弱節(jié)奏環(huán)境(如極地和高緯度地區(qū))的生物體在一年中的某些時間可能比那些不太極端的環(huán)境(如低緯度環(huán)境)的生物體表現(xiàn)出更弱的晝夜節(jié)律。

在分子水平上，晝夜節(jié)律性是由轉(zhuǎn)錄-翻譯產(chǎn)生的反饋圈

首先，晝夜運(yùn)動輸出周期kaput基因(Clock)和腦和肌肉Arnt樣蛋白-1(Bmal1)異二聚體的形成促進(jìn)了Period(PER，包括PER1、PER2和PER3)和隱色素(Cry，包括PER1、PER2和PER3)和隱色素(Cry，包括PER1、PER2和PER3)A的表達(dá)。Cry1和Cry2通過在它們的調(diào)控區(qū)域結(jié)合增強(qiáng)子E-box(5‘-CACGTG-3’)。

反過來，積累的pers和cry轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核中，并抑制轉(zhuǎn)錄活性clock和bmal1蛋白，而隨后的per/cry的降解則允許時鐘和BMAL1啟動新的轉(zhuǎn)錄激活周期。此外，周期性Clock的氧化通過穩(wěn)定CLOCK1-BMAL1異二聚化和E-box結(jié)合來增加晝夜節(jié)律基因表達(dá)的幅度。次要的跨轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)是視黃酸相關(guān)的孤兒核受體(RORS，RoRα/β/γ)和反向紅細(xì)胞增生癥病毒(REV-ERB，REV-ERB，REV-ERBα/β)蛋白，它們可以通過激活或抑制元件(RORE)/Clock/Bmal1轉(zhuǎn)錄，直接調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。白蛋白位點(diǎn)D結(jié)合蛋白A和Hnf4α(肝細(xì)胞核因子4α)也被證明影響生物鐘。此外，據(jù)報(bào)道，酪蛋白激酶1/2(CK1/2)可以通過PER2的磷酸化在轉(zhuǎn)錄后修飾晝夜節(jié)律振蕩。例如，CK1δ/ε是PER2磷酸化的啟動激酶，而由CK1δ/ε干擾GABA能神經(jīng)元引起的不和諧小鼠模型表現(xiàn)出很長的(27.4h)行為周期。因此，目前的觀點(diǎn)是，晝夜節(jié)律是由一個非常復(fù)雜的系統(tǒng)控制的，該系統(tǒng)以一種良好的組織方式協(xié)調(diào)基因表達(dá)和生理代謝中的內(nèi)源性晝夜節(jié)律。對小鼠12個器官的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄組的分析表明，超過40%的蛋白質(zhì)編碼基因和1000個非編碼RNA 以器官特有的方式振蕩，其中許多有節(jié)奏的轉(zhuǎn)錄本在黎明和黃昏前的轉(zhuǎn)錄“高峰時間”達(dá)到頂峰。同時，強(qiáng)勁的轉(zhuǎn)錄振蕩通常與啟動子、基因體或增強(qiáng)子中有節(jié)奏的組蛋白修飾有關(guān)，盡管啟動子DNA甲基化水平相對穩(wěn)定。高時間分辨率圖譜進(jìn)一步確定了代謝譜中廣泛的晝夜節(jié)律(占測量代謝物的50%)，這種節(jié)律跨越了許多代謝領(lǐng)域，最顯著的是核苷酸、能量、氧化和碳水化合物的代謝，而代謝物節(jié)律的幅度A低于轉(zhuǎn)錄。

生物鐘與肥胖

生物鐘的功能已經(jīng)在各種病理中被確定，目前受到極大關(guān)注的生物鐘的一個領(lǐng)域是與肥胖的相互作用。肥胖是由白色脂肪組織的異常堆積引起的，通常被解釋為營養(yǎng)過量、飲食不良、體力活動不足和慢性胰島素抵抗。然而，各種研究表明，晝夜節(jié)律的破壞，無論是遺傳的還是環(huán)境的變異(即，夜間光線暴露、睡眠障礙、社交時差和深夜零食)，廣泛影響宿主的脂質(zhì)代謝，加速肥胖的發(fā)展。

例如，時鐘突變和Bmal1基因敲除(KO)小鼠都表現(xiàn)出葡萄糖不耐受，胰島素分泌減少，對高脂飲食的敏感度增加，都是高血壓性A型，并變得超重。此外，在外周組織特異性(骨骼肌、β細(xì)胞和肝臟)Bmal1KO模型中，葡萄糖代謝和全身葡萄糖動態(tài)平衡也受到損害。周期突變的果蠅表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝(可檢測到的二?；视秃王Ｈ鈮A)的中間變化，并增加了對饑餓的敏感性。反過來，肥胖患者的Bmal1、Cry1、Cry2和PER2基因的表達(dá)在白光(白天)時顯著增加，而在暗(夜間)時顯著下調(diào)，表明生物鐘基因及其下游通路的表達(dá)也受到脂質(zhì)代謝紊亂的影響。另一個生物鐘-脂質(zhì)代謝相互作用的證據(jù)是環(huán)境引起的晝夜節(jié)律紊亂會發(fā)展或加速肥胖。例如，夜間人工光照會導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂，并伴有脂質(zhì)代謝紊亂。

經(jīng)常吃夜宵與體重增加呈正相關(guān)

每晚睡眠少于6-7小時與較低的瘦素水平、胰島素抵抗、葡萄糖耐量和暴飲暴食呈正相關(guān)。根據(jù)問卷，社交時差顯示節(jié)律紊亂者有更高的平均BMI和更多的脂肪量。因此，到目前為止收集的數(shù)據(jù)表明，生物鐘的遺傳環(huán)境破壞損害了生物鐘-脂質(zhì)代謝的相互作用，從而導(dǎo)致更高的肥胖風(fēng)險(xiǎn)。

晝夜節(jié)律-肥胖相互作用的潛在機(jī)制。

C類激素(即褪黑激素、瘦素和糖皮質(zhì)激素)及其相關(guān)受體參與調(diào)節(jié)攝食、脂肪代謝和脂肪積累。有趣的是，這些激素中的許多(如褪黑激素、瘦素和糖皮質(zhì)激素)在明/暗周期或食物可獲得性中表現(xiàn)出節(jié)律性，這可能是晝夜節(jié)律和肥胖之間相互作用的潛在機(jī)制。這里，研究人員關(guān)注褪黑激素、瘦素和糖皮質(zhì)激素，以及生物鐘-脂質(zhì)代謝的相互作用如何影響肥胖的發(fā)展(圖2)。褪黑激素褪黑激素是一種松果體激素，稱為黑暗荷爾蒙。它在自然界中分布廣泛，由大多數(shù)生物合成，包括單細(xì)胞生物、微生物、植物和動物。在哺乳動物中，褪黑激素的主要來源是松果體，其生物合成和水平遵循每日/晝夜規(guī)律，夜間水平較高，白天時水平較低或檢測不到。褪黑素在脂質(zhì)代謝中的作用已被廣泛報(bào)道。在高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠模型中，外源性褪黑素通過重新編程腸道微生物區(qū)系組成和節(jié)律，對脂質(zhì)代謝紊亂起到保護(hù)作用。此外，肝臟中生物鐘基因的表達(dá)、血脂指數(shù)和腸道微生物區(qū)系的每日振蕩似乎是由短期喂食高脂飲食驅(qū)動的，而外源褪黑素治療改善了某些特定腸道微生物區(qū)系的日節(jié)律性。此外，補(bǔ)充褪黑激素可誘導(dǎo)Zucker糖尿病肥胖大鼠和對照瘦大鼠的腹股溝白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪，這進(jìn)一步證實(shí)了褪黑激素在脂質(zhì)代謝中的作用。在哺乳動物中，褪黑素通過兩個高親和力的G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，即褪黑素受體1型和2型(MT1和MT2)，一系列利用褪黑素受體KO小鼠的研究揭示了褪黑素調(diào)節(jié)生理代謝的機(jī)制。例如，小鼠移除MT1通過調(diào)節(jié)PI3K轉(zhuǎn)錄和活性而導(dǎo)致全身性胰島素抵抗。反過來，晝夜時間也通過MT受體影響褪黑素介導(dǎo)的反應(yīng)。事實(shí)上，缺乏MT1的小鼠表現(xiàn)出積累更多脂肪和體重增加的趨勢，并以弓狀核特定的方式誘導(dǎo)瘦素抵抗。同樣，MTNR1B(MT2編碼基因)變異患者即使在食用低脂飲食時也有更大的身體肥胖、脂肪分布和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合在一起，褪黑激素信號參與宿主的脂質(zhì)代謝，并可能作為發(fā)揮作用。

瘦素A主要由白色脂肪組織合成和分泌，在循環(huán)系統(tǒng)中呈現(xiàn)每日節(jié)律，在日間動物(如人類)的睡眠階段達(dá)到高峰，而在夜間動物的夜間階段達(dá)到高峰。瘦素D的晝夜節(jié)律主要由Bmal1/Clock環(huán)引起，也受其他時鐘基因的影響，如Pers和Crys 。脂肪細(xì)胞特異性缺失Bmal1的小鼠表現(xiàn)出較高的血漿瘦素濃度，其機(jī)制可能與該模型中較大的脂肪組織質(zhì)量和食物攝取晝夜節(jié)律的改變有關(guān)。瘦素的穩(wěn)態(tài)在食物攝取、能量消耗、脂質(zhì)代謝、胰島素增敏和食物預(yù)期節(jié)律中起著重要作用。然而，瘦素抵抗，人類肥胖的一個標(biāo)志，與晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致的肥胖和代謝綜合征有關(guān)。此外，瘦素通過瘦素受體調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的合成，這些神經(jīng)肽通過瘦素受體控制食物攝入量和能量穩(wěn)態(tài)。遺傳db/db小鼠缺乏瘦素受體的長亞型，表現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，已被認(rèn)為是2型糖尿病合并胰島素抵抗、嚴(yán)重暴飲暴食和肥胖的模型。值得注意的是，瘦素是連接c大腦和脂肪組織的體液信號，迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元中瘦素信號的缺失伴隨著雌性小鼠雌激素信號的中斷，可能通過改變對攝食行為的控制而導(dǎo)致A型肥胖。下一步，進(jìn)一步鑒定了刺鼠相關(guān)肽神經(jīng)元，以介導(dǎo)瘦素調(diào)節(jié)能量平衡和葡萄糖同分異位的主要作用。

糖皮質(zhì)激素(類固醇激素)與脂質(zhì)和葡萄糖新陳代謝有關(guān)，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸呈現(xiàn)日變化，血液水平在活動期(人類為清晨)之前達(dá)到峰值。肥胖癥患者通常會觀察到高濃度的糖皮質(zhì)激素。此外，長期使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致脂肪堆積，并導(dǎo)致造脂基因和時鐘相關(guān)基因表達(dá)的失調(diào)，糖皮質(zhì)激素受體通過調(diào)節(jié)大多數(shù)晝夜振蕩的轉(zhuǎn)錄本并與染色質(zhì)結(jié)合來調(diào)節(jié)葡萄糖和甘油三酯(TG)的代謝。然而，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的棕色脂肪組織的功能存在物種特異性差異，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素通過上調(diào)人類的解偶聯(lián)蛋白1(UCP-1)而顯著增加棕色脂肪組織的活性，但在原代小鼠棕色和米色脂肪細(xì)胞中顯著降低異丙腎上腺素刺激的呼吸和UCP-1。

腸道微生物群

腸道微生物已被確定為顯著影響哺乳動物的消化能力、營養(yǎng)吸收、能量平衡和體脂積累的環(huán)境因素。無菌動物和糞便微生物移植提供了對腸道微生物區(qū)系在宿主脂質(zhì)代謝和肥胖發(fā)展中的作用的直接見解。與傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠相比，無菌小鼠未能增加體重并保持苗條。用從常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠采集的遠(yuǎn)端腸道微生物區(qū)系定殖成年無菌小鼠，盡管在10-14天內(nèi)減少了食物攝入量，但體內(nèi)脂肪含量增加了60%。更令人信服的是，與“瘦肉型微生物群”相比，“肥胖微生物區(qū)系”的無菌小鼠的總脂肪顯著增加。目前，擬桿菌屬(Bacteroides)和類桿菌屬(Firmicut)已被確定為影響的兩個主要腸道細(xì)菌門。高脂飼料飼喂顯著提高Firmicus與類桿菌的比例。

大量研究表明，大多數(shù)腸道微生物區(qū)系表現(xiàn)出日振蕩，其周期與人的中樞晝夜節(jié)律時鐘相同，約為24小時91秒。腸道微生物區(qū)系和代謝組的晝夜振蕩進(jìn)一步控制宿主組織的晝夜表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄格局，從而影響宿主生理和疾病的晝夜波動。在沒有腸道微生物的情況下，喂食低脂或高脂飲食的無菌小鼠與傳統(tǒng)飼養(yǎng)的小鼠相比，表現(xiàn)出完全不同的中心和肝臟生物鐘基因表達(dá)和代謝途徑。腸道微型生物群的晝夜節(jié)律主要由寄主生物鐘信號、食物組成和食物攝入量驅(qū)動。例如，宿主分子時鐘成分(PER1/2KO)的消融或時差的誘導(dǎo)導(dǎo)致微生物區(qū)系的異常日波動(促進(jìn)葡萄糖耐受和肥胖)，甚至通過將糞便微生物區(qū)系移植到無菌小鼠中證明的攝食節(jié)律性受損來促進(jìn)葡萄糖耐受和肥胖。同時發(fā)現(xiàn)29個屬(占前50名的58%)與肝臟Clock基因顯著相關(guān)，且與Clock、Cry1、PER2mRNA呈顯著正相關(guān)，與Cry2、PER1基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其中53個屬與Clock、Cry1、PER2mRNA呈正相關(guān)，與Clock、Cry1、PER1基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。此外，富含脂肪和糖的飲食加劇了腸道微生物區(qū)系的晝夜紊亂，微生物多樣性急劇下降，F(xiàn)irmicuts/Bacteroidetes比值為95，并進(jìn)一步影響宿主脂質(zhì)代謝和肥胖癥的發(fā)生。類似地，大多數(shù)微生物區(qū)系表現(xiàn)出每日變化，一些腸道微生物區(qū)系的日網(wǎng)絡(luò)受到高脂肪飲食的影響，并至少部分地被外源褪黑激素逆轉(zhuǎn)。潛在的機(jī)制可能與晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子NFIL3有關(guān)，NFIL3可被腸道微生物區(qū)系激活，并調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的脂質(zhì)吸收和輸出。此外，微生物區(qū)系還影響循環(huán)信號、腸神經(jīng)元和迷走神經(jīng)傳入，將饑餓和飽腹感信號集中到大腦，從而參與食物攝入量和攝食節(jié)律的晝夜調(diào)節(jié)，以調(diào)節(jié)脂肪代謝。

宿主晝夜節(jié)律和脂質(zhì)代謝可受微生物代謝物的影響

例如硫化氫和短鏈脂肪酸(SCFA，包括丁酸鹽、丙酸和A醋酸酯)。例如，硫化氫抑制了丁酸的產(chǎn)生，丁酸是結(jié)腸中的主要能量來源，線粒體細(xì)胞色素c氧化酶參與了細(xì)胞存活所需能量的減少。硫化氫還可以靶向小鼠肝臟中Bmal1的表達(dá)，這進(jìn)一步介導(dǎo)了宿主的晝夜節(jié)律。單鏈脂肪酸(由細(xì)菌發(fā)酵可溶性膳食纖維產(chǎn)生)作為生物體的能量來源，直接調(diào)節(jié)生物鐘基因的表達(dá)(即PER2和Bmal1)。微生物區(qū)系來源的單鏈脂肪酸表現(xiàn)出無節(jié)律性，口服單鏈脂肪酸對小鼠外周組織的宿主節(jié)律有明顯的影響。醋酸鈉處理通過GPR43(細(xì)菌產(chǎn)生的乙酸的受體)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制影響葡萄糖和脂肪酸的攝取，從而促進(jìn)白色脂肪褐變，降低肥胖率。綜上所述，腸道微生物區(qū)系是生物鐘-脂質(zhì)代謝相互作用的潛在機(jī)制，重新編程腸道微生物區(qū)系和微生物代謝可用于肥胖護(hù)理。

能量調(diào)節(jié)肥胖與能量儲存有關(guān)，這是由增加能量攝入和減少能量消耗決定的。

在長期能量失衡的狀態(tài)下，脂肪組織會因儲存過多的能量和脂質(zhì)(脂肪酸和甘油三酯)而膨脹，最終導(dǎo)致肥胖。晝夜節(jié)律通過控制動物和人類的血糖和脂肪節(jié)律來控制能量的動態(tài)平衡。例如，在這159種脂質(zhì)中，有27種(～17%)被鑒定為在肝臟內(nèi)振蕩，并在主觀光相期間主要在時間上被選通，達(dá)到它們的頂峰水平，這表明肝臟中的脂質(zhì)代謝和積累受到時間上的控制。糖和脂的晝夜節(jié)律主要由SCN中的下丘腦時鐘和肝臟、胰腺、肌肉和白色脂肪組織中的外周時鐘控制。例如，肝臟中Bmal1的缺失導(dǎo)致低血糖局限于每日喂養(yǎng)周期的禁食階段，葡萄糖清除被夸大，肝臟葡萄糖調(diào)節(jié)基因的表達(dá)失去節(jié)律性。同樣，時鐘突變的小鼠比對照小鼠更肥胖，血液中的膽固醇和甘油三酯水平也更高。然而，進(jìn)食時間會擾亂脂質(zhì)的晝夜節(jié)律，這在夜間限制進(jìn)食的小鼠28的TG A積累的晝夜時相的改變中表現(xiàn)得尤為突出。反過來，葡萄糖處理的大鼠成纖維細(xì)胞下調(diào)PER1和PER2的表達(dá)，這進(jìn)一步揭示了能量代謝和生物鐘之間的相互作用。

在細(xì)胞水平上代謝傳感器直接針對生物鐘的核心組件并協(xié)調(diào)生物計(jì)時與代謝狀態(tài)

SIRT1(Sirtuin1)是一種依賴于c-NAD+的組蛋白去乙?；福ㄟ^與Clock/BMAL1異二聚體和PER2蛋白結(jié)合來反映代謝相關(guān)過程的能量水平，并記錄晝夜節(jié)律功能。S1RT1和Clock的變異都與對體重減輕的抵抗力增強(qiáng)、血清Ghrelin增加和飽和脂肪攝入量增加有關(guān)。MTOR(雷帕霉素的哺乳動物/機(jī)械靶)是細(xì)胞內(nèi)主要的能量狀態(tài)感受器，可上調(diào)CYR1、BMAL1和時鐘蛋白。異三聚體蛋白激酶AMP激酶(AMPK)是另一種細(xì)胞能量狀態(tài)傳感器，它與CRY1核蛋白豐度和AMPK磷酸化的刺激呈負(fù)相關(guān)，并破壞時鐘成分CRY1106的穩(wěn)定性。此外，AMPK缺乏以同型和組織特異性的方式誘導(dǎo)行為、能量代謝和基因表達(dá)的晝夜節(jié)律變化。此外，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγα)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)也是據(jù)報(bào)道與生物鐘和能量代謝相協(xié)調(diào)。

晝夜節(jié)律與肥胖的影響因素相互作用

早上吃得像個國王，中午吃得像個王子，晚餐吃得像個農(nóng)夫，這被認(rèn)為是促進(jìn)健康生活的一種方式，暗示了日常作息在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面的重要作用。的確，喂食(喂食時間和營養(yǎng)成分，調(diào)節(jié)外圍時鐘)是與肥胖有關(guān)的關(guān)鍵環(huán)境授時因子

在外周組織中，攝取時間是最重要的外源性因子之一。不健康的進(jìn)食時間的方式(就像人類的晚宴)對脂肪積累有潛在的影響。吃高卡路里早餐的受試者晚餐攝入量減少，體重增加，脂肪組織、空腹血糖、甘油三酯和胰島素與食用高卡路里晚餐的受試者進(jìn)行比較。這種現(xiàn)象的潛在機(jī)制可能與時鐘-營養(yǎng)相互作用有關(guān)，因?yàn)槿藗冊谕砩嫌懈嗟氖秤褪澄飻z入，這與肥胖有關(guān)。對小鼠的研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，在一天中的不尋常時間(非活動期)進(jìn)食會使外周生物鐘失去同步，并促進(jìn)肥胖表型的發(fā)展，并伴隨著瘦素抵抗、增生、體力活動不足、肝臟脂肪積累和肥胖。據(jù)報(bào)道，在12小時黑暗階段喂養(yǎng)的小鼠相比，在12小時光照階段喂食高脂肪食物的小鼠體重增加了2.5倍，而正常的喂食時間方式可以防止體重增加，并將新陳代謝和節(jié)律性干擾恢復(fù)到控制范圍。值得注意的是，與不進(jìn)食的受試者相比，限時喂養(yǎng)(在活動期獲得食物10小時)恢復(fù)了代謝節(jié)律，并保護(hù)時鐘突變的小鼠免受肥胖。在高脂飲食模型中，與不喂食的小鼠相比，時間受限的小鼠表現(xiàn)出生物鐘(時鐘基因的表達(dá)階段)的改善，體重增加減少了18%，膽固醇降低了30%，胰島素敏感度提高了3.7倍。攝食時間也影響整個身體的細(xì)胞時鐘，攝食調(diào)節(jié)的激素胰島素和胰島素樣生長因子1(IGF-1)通過誘導(dǎo)周期蛋白重置與小鼠行為和時鐘基因表達(dá)相關(guān)的生物鐘來參與潛在的機(jī)制，這需要一致的mTOR激活，增加磷酸肌醇信號，以及microRNA下調(diào)。MTOR進(jìn)一步磷酸化t緊密連接蛋白1并減少其與PER1的連接，從而增加PER1的核穿梭以抑制晝夜振蕩。除了已知的穩(wěn)態(tài)功能外，研究人員認(rèn)為胰島素/IGF-1-mTOR-PER1是生物鐘的主要攝食時間信號。總之，建議采用健康的進(jìn)食時間方式或限時進(jìn)食，以維持正常的宿主生物鐘，從而改善脂質(zhì)代謝，這進(jìn)一步有助于解釋肥胖與生物鐘的關(guān)系。

高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖改變了肝臟和腎臟的生物鐘基因和生物鐘控制基因。時鐘的損害：Bmal1染色質(zhì)招募進(jìn)一步重塑了高脂飲食挑戰(zhàn)動物的肝鎖，導(dǎo)致在光相期間額外的食物消耗，從而影響瘦素的分泌和胃迷走神經(jīng)傳入。然而，減少晚餐攝入量的高卡路里早餐是有益的，可以用來替代重度肥胖和代謝綜合征。與對照組相比，高蛋白和低碳水化合物的飼料促進(jìn)了小鼠腎臟和肝臟多個時鐘基因的表達(dá)節(jié)律，增加了Bmal1和Cry1的平均表達(dá)量。僅在光照期間限制攝入果糖的小鼠比夜間限制攝入果糖的小鼠體重增加更多，白色脂肪組織增加更多。此外，其他食物，如咖啡因和生姜，也對活動的晝夜節(jié)律和調(diào)節(jié)宿主脂質(zhì)代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。Angptl8可能有助于解釋營養(yǎng)與生物鐘相關(guān)的潛在機(jī)制，因?yàn)樗罱淮_定為響應(yīng)食物的時鐘的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，基于質(zhì)膜受體PirB的信號中繼，激酶和轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化，從而瞬時激活中央時鐘基因PER1。

在過去的幾十年里，研究人員對哺乳動物生物鐘系統(tǒng)及其與肥胖的關(guān)系的了解取得了顯著進(jìn)展。本文綜述了了解晝夜節(jié)律系統(tǒng)與肥胖相互作用的基礎(chǔ)，并討論了腸道微生物群、能量和激素如何調(diào)節(jié)哺乳動物的肥胖癥和晝夜節(jié)律系統(tǒng)。此外，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律-肥胖交互作用的影響因素(即喂養(yǎng)時間和營養(yǎng)成分)。此外，長期的相互作用進(jìn)一步加劇了晝夜節(jié)律系統(tǒng)和代謝狀態(tài)，這可能會引發(fā)其他代謝性疾病，如2型糖尿病、心血管疾病和癌癥。盡管過去幾年在理解晝夜節(jié)律和脂肪組織方面取得了進(jìn)展，但仍有許多重要的研究途徑有待探索。例如，在表觀遺傳學(xué)、代謝組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組水平上，生物鐘和脂質(zhì)代謝之間的分子和生理聯(lián)系是什么？腸道微生物群是生物鐘-脂質(zhì)代謝相互作用的線索，微生物組如何感知宿主的晝夜節(jié)律和外部的Zeitgeber因子，并將晝夜節(jié)律信息傳遞給脂質(zhì)代謝？此外，益生菌、益生菌或飲食控制被廣泛用于維持健康的腸道微生物區(qū)系組成，飲食、腸道微生物區(qū)系、生物鐘和脂類代謝之間的相互作用將是未來研究的重要領(lǐng)域。褪黑素是一種重要的晝夜節(jié)律激素，由宿主和微生物區(qū)系共同產(chǎn)生，其生物鐘和肥胖發(fā)生的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。與夜間活動的嚙齒動物相比，人的晝夜節(jié)律表現(xiàn)出相反的相位，導(dǎo)致了顯著不同的時間關(guān)系。然而，人體研究是復(fù)雜的，最近已經(jīng)回顧了來自人體研究的晝夜時間線索。隨著對褪黑激素、腸道微生物區(qū)系和能量作用的日益重視，控制肥胖發(fā)展的晝夜節(jié)律機(jī)制將變得更加突出。未來，“晝夜節(jié)律保健”將推廣一系列有效的方法，引導(dǎo)研究人員保持健康的習(xí)慣，控制肥胖。

原始出處：

Yuying Li, Jie Ma, Kang Yao, et al.Circadian rhythms and obesity: Timekeeping governs lipid metabolism.J Pineal Res. 2020 Jul 13;e12682. doi: 10.1111/jpi.12682.

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網(wǎng)址: J Pineal Res：晝夜節(jié)律與脂質(zhì)代謝 http://www.u1s5d6.cn/newsview361818.html