我們之所以可以通過合理的飲食和適當?shù)腻憻拋磉_到增肌的目的，是因為肌肉干細胞能使我們的肌肉在一生中通過鍛煉而增強和再生。但如果某些肌肉基因發(fā)生突變，就會發(fā)生相反的情況，并因此患上肌肉萎縮癥。

肌肉萎縮癥是指不同病因引起肌肉纖維變細及肌肉體積減少，導致肌肉力量減退的疾病，臨床上常分為神經源性和肌源性兩種類型?；加屑∪馕s癥的患者，骨骼肌在兒童時期就已經開始變弱。突然之間，這些孩子不再能夠奔跑、彈鋼琴或爬樓梯，而且他們往往在幾歲時就需要依靠輪椅，并在成年前死亡。更遺憾的是，目前還沒有治療這種疾病的方法。

2021年4月13日，德國Max-Delbrück分子醫(yī)學中心的研究人員在 JCI Insight  期刊上發(fā)表題為：Base editing repairs an SGCA mutation in human primary muscle stem cells 的研究論文。

研究團隊從一名10歲患者身上提取肌肉組織樣本并分離肌肉干細胞，然后在體外培養(yǎng)這些干細胞，并使用單堿基編輯（Base Editing）技術替換突變位點的堿基對。然后，研究人員將編輯過的肌肉干細胞注射到小鼠肌肉中，結果顯示這些編輯過的肌肉干細胞大多發(fā)育成肌肉纖維。這項研究可以稱得上是肌肉萎縮癥治療的一個里程碑！

單堿基編輯是CRISPR-Cas9基因編輯工具的一種高度復雜的全新應用。在經典的CRISPR-Cas9技術中，Cas9蛋白將靶標DNA的兩條鏈都切斷，而用于單堿基編輯的Cas9僅僅是將靶標DNA中的某個特定的堿基替換成其他的堿基。

簡單來說，單堿基編輯工具的工作原理更像是鑷子而不是剪刀，因此它非常適合進行基因的定點突變。在這項研究中，研究團隊聯(lián)系了一些孩子患有肌肉萎縮癥的家庭。在這些被研究的家庭中，父母都很健康，也不知道他們擁有變異的基因，但孩子都從父母雙方身上遺傳了一個基因突變，因此表現(xiàn)出肌肉萎縮癥。

實際上，肌肉萎縮癥是一類疾病的統(tǒng)稱，目前已經發(fā)現(xiàn)大約50種不同的肌肉萎縮癥，它們都有相似的表型，但由于是不同基因突變造成的而有所不同。

肌肉萎縮癥患者原始肌肉干細胞的特征

在對所有患者進行基因組分析后，研究人員選擇了一個典型的患者，這位患者的基因突變——肢帶型肌營養(yǎng)不良癥2-D/R3相對比較常見，而病情發(fā)展迅速，并且在DNA突變位點附近有一個適合的堿基編輯對接位點。

研究人員從這名10歲患者身上提取了肌肉組織樣本、分離肌肉干細胞，然后在體外培養(yǎng)、擴增這些干細胞，并使用堿基編輯技術替換突變位點的堿基對，最后將這些編輯過的肌肉干細胞注射到小鼠的肌肉中。

研究人員觀察到，這些肌肉干細胞可以在小鼠肌肉中增殖，且大多發(fā)育成肌肉纖維。對于這項研究結果，該研究的通訊作者 Simone Spuler 教授興奮地表示：“有了這個，我們第一次證明用健康的肌肉細胞替代患病的肌肉細胞是可能的！”

堿基編輯器可糾正肌肉干細胞中的突變堿基對

更關鍵的是，單堿基編輯技術也是一種相對安全的方法，研究團隊在經過基因修復的肌肉干細胞中并未觀察到任何基因組非預期區(qū)域的錯誤編輯，也就是沒有出現(xiàn)脫靶效應。

堿基編輯器并未引起明顯的脫靶效應

這項研究結果可以稱得上是肌肉萎縮癥治療的一個里程碑，但也只是第一步，仍需要進一步測試才能應用到人體治療上。

下一個里程碑將是找到一種直接將單堿基編輯系統(tǒng)注入患者體內的方法：一旦進入人體，單堿基編輯器就會起一段時間的作用，編輯肌肉干細胞，然后很快再次分解。

本研究的模式圖

研究團隊希望盡快在小鼠模型上進行第一次試驗。如果也能起作用，將來就可以對新生兒進行相應的基因突變檢測，在需要編輯的細胞相對較少的時候就可以開始治療！

總而言之，這項研究提出了一種針對肌肉萎縮癥的里程碑式治療方法：研究人員使用基于CRISPR的單堿基編輯技術替換肌萎縮癥患者肌肉干細胞中突變位點的堿基對，并將其回輸?shù)叫∈篌w內，這些編輯后的肌肉干細胞大多成功發(fā)育為肌肉纖維。。

這種治療方法意味著，與自體細胞治療不同，不是每個病人都需要單獨治療。對于每一種形式的肌肉治療，一個“工具”就足以在嚴重損傷發(fā)生之前治愈肌肉萎縮。

雖然，這里真正攻克肌肉萎縮癥還有很長的路要走，但仍為原本不可戰(zhàn)勝的肌萎縮癥帶來新的曙光。

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網址: 肌萎縮癥治療里程碑：單堿基編輯讓肌肉干細胞發(fā)育為肌肉纖維 http://www.u1s5d6.cn/newsview107492.html