首頁資訊朱鐳朱慶義：小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)特點與疾病防治的關(guān)系

朱鐳朱慶義：小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)特點與疾病防治的關(guān)系

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月26日 12:01

本文刊載于《臨床實驗室》雜志2023年4月刊“臨床微生物檢驗”專題-「專論」版塊

作者：朱鐳朱慶義

單位：太原，山西省兒童醫(yī)院分子微生物室（朱鐳）山西太原金域臨床檢驗所（朱慶義）

微生態(tài)學(xué)（microecology）是研究人體內(nèi)正常微生物的結(jié)構(gòu)和功能及其與宿主相互關(guān)系的生命學(xué)科。小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)自胎兒離開母體后就開始定植，演體，經(jīng)過漫長的生物進化過程，它與人體處于共生狀態(tài)，并與人體建立起密切的關(guān)系，對促進人體生理機能的完善，尤其是免疫功能的成熟，起非常重要的作用。它們與機體形成相互依存、互為利益、相互協(xié)調(diào)又相互制約的統(tǒng)一體，這種統(tǒng)一體現(xiàn)了人類微生態(tài)的動態(tài)平衡，平衡則健康，失衡則致病。本文簡要的概述了小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)的形成、演體過程，及其與人體疾病的關(guān)系，發(fā)揮重要的作用。

01、腸道微生態(tài)的形成和演體

胎兒在母體內(nèi)處于無菌環(huán)境，因此，胎兒在剛出生時腸道內(nèi)沒有細菌定植。出生后即暴露于產(chǎn)道和其他有菌環(huán)境，在開始7~10d有需氧菌或兼性厭氧菌先期定植和繁殖，腸道是細菌定植的主要場所。從此經(jīng)歷了腸道菌群從無到有、從簡單到復(fù)雜、從不穩(wěn)定到穩(wěn)定的過程，這段過程主要發(fā)生于生后2年內(nèi)。此階段腸道菌群是依據(jù)腸黏膜的成熟程度和食物的多樣化按一定順序形成的。正常情況下出生時腸道內(nèi)沒有細菌，但是空氣、飲食和環(huán)境中的細菌可經(jīng)口、鼻、肛門侵入腸道，生后數(shù)小時腸道首先出現(xiàn)腸球菌、鏈球菌和腸桿菌的需氧菌，生后7~10 d 由于需氧菌或兼性厭氧菌的定植生長，氧氣消耗使腸腔利于厭氧菌的生長。此時，類桿菌、梭桿菌和雙歧桿菌增多，并逐漸成為優(yōu)勢菌群。添加輔食后由于食物的多樣化，腸道菌群越來越復(fù)雜而呈多樣化改變，類桿菌、腸球菌及乳桿菌等增多，向成人型過渡，至2~3歲形成以厭氧菌占絕對優(yōu)勢的穩(wěn)定菌群，維持至青年和中年，進入老年期后雙歧桿菌減少而大腸桿菌、梭菌等增多。

嬰兒生后腸道菌群的演體胎兒在剛出生時腸道內(nèi)沒有細菌定植。出生大約2h左右開始即可從腸道檢出大腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌等，其數(shù)量不斷增加，24h大腸桿菌占優(yōu)勢，可達到108~1011／g（濕糞）。細菌在生長過程中消耗腸道內(nèi)的氧氣，降低了局部氧化還原電勢，從而為專性厭氧菌的建立和生存創(chuàng)造了必需的厭氧條件。專性厭氧菌特別是雙歧桿菌發(fā)酵糖產(chǎn)生乙酸和乳酸，使腸道pH值迅速下降，促進了以雙歧桿菌為主的厭氧菌的定植，且厭氧菌的數(shù)目逐漸增加成為優(yōu)勢菌，反過來又抑制需氧菌及兼性厭氧菌的生長，最終腸道菌群在種類和數(shù)量上逐漸趨于穩(wěn)定。腸道菌群的數(shù)量和種類基本穩(wěn)定后，其功能也達到較佳狀態(tài)，此狀態(tài)叫做峰頂（climax）。個體腸道從出生時的無菌環(huán)境發(fā)育到峰頂?shù)倪^程叫做演替（succession），演替一般需3年左右的時間。也有人認為2歲后兒童的腸道菌群即與成人相似。演替過程受許多外界因素的影響，也受到自身生理變化的影響。特定部位的正常微生物群在種類和數(shù)量結(jié)構(gòu)正常時，與宿主間達成微生態(tài)平衡，發(fā)揮其有益于機體的作用。反之，由于某些原因破壞了正常菌群的結(jié)構(gòu)，使其在種類和數(shù)量上發(fā)生變化，則正常微生物群與其宿主形成的統(tǒng)一體遭到破壞，出現(xiàn)微生態(tài)失調(diào)（dysbiosis），導(dǎo)致產(chǎn)生各種疾病。

02、嬰幼兒腸道菌群的建立及影響因素

腸道是體內(nèi)細菌定植的主要場所，腸道定植的細菌具有數(shù)量巨大、多樣化、復(fù)雜性和動態(tài)性的特點。構(gòu)成人體的腸道菌群，是目前人體微生態(tài)學(xué)研究及關(guān)注的核心。據(jù)2012（美）人類微生態(tài)基因研究（HMP）報告，糞便的細菌菌落數(shù)最高，所攜帶的功能基因數(shù)最高。腸道菌群的變化與感染性疾病、腸道慢性炎癥性疾病、過敏性疾病、自身免疫性疾病等密切相關(guān)，隨著認識的深入和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，腸道菌群對兒童營養(yǎng)、免疫、代謝等重要生理功能的發(fā)育成熟過程起決定性作用，而多種因素對腸道菌群的建立和演替具有重要的影響。

1.嬰幼兒腸道健康菌群的建立：人體腸道內(nèi)存在大量的菌群，其棲息的細菌大約重1 000 g，約30個屬，400~500多種，總體數(shù)量在1014 以上，比人體細胞數(shù)10倍多。腸道菌群主要由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成，其中專性厭氧菌占99% 以上。胃腸道正常菌群的種類和數(shù)量在不同部位是不同的。胃部因胃酸的酸度高（pH 2~3），因而胃內(nèi)基本無活菌，空腸和回腸上部的菌群很少，主要為革蘭陽性需氧菌，如鏈球菌、葡萄球菌和乳酸桿菌; 回腸末端由于腸液流量少，蠕動減慢，細菌數(shù)逐漸增加，主要含乳酸桿菌、大腸埃希菌、類桿菌和梭狀芽胞桿菌等; 結(jié)腸和直腸則有大量細菌，主要是類桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌、乳桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、梭菌等。依照菌群數(shù)量和功能，腸道菌群分為主要菌群和次要菌群。前者也稱優(yōu)勢菌群（predominant microflora），是指數(shù)量在107～108 /g以上，主要為原籍菌（autochthony）或常駐菌（resident flora），包括類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌，是對宿主發(fā)揮生理功能的菌群。次要菌群（subdominant microflora）數(shù)量在107~108 /g以下，主要為外籍菌（allochthony）或過路菌（transient flora），如大腸埃希菌和鏈球菌等，流動性大，有潛在致病性。

上述腸道菌群的組成多是依據(jù)細菌培養(yǎng)結(jié)果劃分，有更多的腸道細菌無法通過培養(yǎng)來確定，因而并不全面。16S rＲNA為原核生物的核糖體ＲNA，16S rDNA 是編碼16S rＲNA的基因，該基因在細菌各種屬之間既有高度保守的序列又有相互之間存在差異的堿基，因此16S rＲNA和16S rDNA被廣泛用作細菌種屬鑒定的依據(jù); 最常用于腸道菌群核酸分析的方法是PCR、變性梯度凝膠電泳（DGGE）和熒光原位雜交（FISH）。基因芯片（Gene Chip）和宏基因組學(xué)（Metagenomics）也用于腸道菌群的檢測和分析，后者通過系統(tǒng)學(xué)分析獲得該環(huán)境中微生物的遺傳多樣性和分子生態(tài)學(xué)信息，但不需要對微生物進行分離培養(yǎng)和純化，因而有更多的腸道菌種得以確定; 目前通過基因組測序的方法檢測到人腸道細菌種類高達 1 000~1 150種; 主要為厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroides）、放線菌門（Actinobacteria）、變形菌門（Proteobacteria或Phylum Proteobacteria）、梭桿菌門（Fusobacteria）、疣微球菌門（Verrucomicrobia）及藍細菌門（Cyanobacteria) 等，而厚壁菌門和擬桿菌門占90%以上，其中厚壁菌門是一大類革蘭氏陽性細菌，包括芽孢桿菌屬、李斯特氏菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、鏈球菌屬、梭菌屬和優(yōu)桿菌屬等。而來自歐洲分子生物學(xué)實驗室的科學(xué)家通過宏基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)人體腸道菌群有3種不同的優(yōu)勢族群類型：擬桿菌屬（Bacteroides）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）和瘤胃球菌屬（Ｒuminococcus），這種優(yōu)勢菌群的類型和性別、年齡、國籍或飲食無關(guān)。

2.影響腸道菌群形成的因素：自出生至2~3歲嬰兒期是腸道菌群形成并達到平衡的最重要時期，此期的菌群決定了機體日后免疫應(yīng)答和代謝，而這期間腸道菌群比較脆弱且多樣性差，孕期情況、出生途徑、喂養(yǎng)方式、抗生素使用以及生活環(huán)境等多種因素都可影響腸道菌群的定植和演替。

（1）孕期菌群暴露和胎齡影響：據(jù)Gueimonde報道，口服雙歧桿菌的母親較之不添加益生菌的母親所生育的嬰兒早期，雙歧桿菌屬腸道定植明顯優(yōu)勢。理論上胎兒在母體子宮內(nèi)處于無菌環(huán)境中，腸道沒有細菌定植。但DiGiulio 等對羊水進行了研究，發(fā)現(xiàn)新生兒出生時腸道并非完全無菌; 在沒有破膜的早產(chǎn)婦羊水中纖毛菌屬( Leptotrichia spp) 及相關(guān)菌種已被確認存在。

孕齡與嬰兒腸道菌群定植的關(guān)系尚不明確，據(jù)研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的腸道菌群與足月兒明顯不同: 足月兒優(yōu)勢菌群是大腸埃希菌，腸球菌和擬桿菌類; 早產(chǎn)兒腸道高定植的是酪酸梭菌，難辨梭菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌等潛在的致病菌；采用 DNA 檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒糞便菌群大多是由孕期影響所致。

（2）分娩方式對嬰兒腸道菌群的影響：陰道順產(chǎn)嬰兒的腸道菌群接近母體陰道菌群，以雙歧桿菌屬、脆弱擬桿菌屬、大腸埃希菌和難辨梭桿菌為主; 剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道菌群接近母體皮膚菌群，細菌來自醫(yī)院環(huán)境，主要是雙歧桿菌屬、脆弱擬桿菌屬、難辨梭桿菌。相比較而言，剖腹產(chǎn)嬰兒的菌群定植延遲且菌群多樣性較差。

（3）喂養(yǎng)方式和飲食結(jié)構(gòu)：是腸道菌群定植和多樣性形成的最重要的因素。人的母乳擁有免疫球蛋白、細胞因子、生長因子、溶菌酶及寡聚糖類（HMOs）等，其中HMOs是一種難以消化的碳水化合物，具有益生元樣作用，可以促進雙歧桿菌等在腸道生長; 因而母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道擁有大量的雙歧桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌、乳酸桿菌、腸桿菌等，而奶粉喂養(yǎng)嬰兒則主要是脆弱擬桿菌屬、腸桿菌屬、難辨梭狀芽孢桿菌等。

（4）生活環(huán)境：出生后早期所處的環(huán)境影響腸道菌群的構(gòu)成，農(nóng)村兒童腸道菌群以革蘭陽性菌為主，糞便菌群主要是擬桿菌門下富含纖維素酶和木聚糖酶的菌屬；城市兒童則以革蘭陰性菌為主，主要是厚壁菌門下產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）菌屬；在農(nóng)村兒童中腸道富含短鏈脂肪酸（SCFA），而城市兒童腸道則富含各種腸道致病菌。Pasifal 等對歐美國家共計16 511名6~13歲農(nóng)村兒童和城市兒童進行橫斷面調(diào)研，證實農(nóng)村兒童生活環(huán)境的細菌多樣性高于城市兒童。

（5）抗菌藥物使用：抗菌素治療常導(dǎo)致腸球菌和腸桿菌類的過度生長。新生兒接受4 d抗生素治療，可在一個月后出現(xiàn)腸球菌過度增殖。嬰兒抗菌素治療不僅影響雙歧桿菌的數(shù)量，還造成種屬水平上的改變，其中青春雙歧桿菌（B. adolescentis）和雙歧雙歧桿菌（B. bifidum）均有減少。盡管抗生素治療對糞便中腸道菌群沒有長期的影響，但生命早期的抗生素應(yīng)用，可引發(fā)日后哮喘及過敏等免疫紊亂疾病的發(fā)展。

（6）添加益生菌和益生元：外源性益生菌促進新生兒腸黏膜分化成熟和腸道菌群建立，促進腸上皮細胞能動性、增殖分化和腸道菌群多樣性。母親孕期添加益生菌可影響嬰兒的腸道菌群定植，添加益生菌/益生元后腸道菌群主要是雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬。

總之，兒童腸道菌群具有動態(tài)、脆弱的特點，早期菌群與機體免疫系統(tǒng)和代謝發(fā)育密切相關(guān)，多種因素均可影響其形成和功能，直接影響嬰幼兒的正常生長發(fā)育、患病率及遠期健康，以腸道細菌為靶點的微生態(tài)研究對于兒童疾病的防治具有重要的意義。

03、腸道微生態(tài)對機體的作用

1.腸道菌群與身體健康的關(guān)系：腸道菌群與宿主和諧、穩(wěn)定關(guān)系是健康的基礎(chǔ)。腸道菌群分泌的一些“物質(zhì)”可以抑制宿主體內(nèi)的致病菌及其代謝產(chǎn)物對宿主的危害。其中復(fù)合物如共軛亞油酸（Conjugated linoleic acid，CLA）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），在防治某些疾病如腫瘤、肥胖癥、心血管疾病方面發(fā)揮重要作用。在生命早期腸道菌群的定植可影響免疫系統(tǒng)的成熟，所以，新生兒期腸道菌群的早期定植對腸道免疫應(yīng)答乃至系統(tǒng)免疫的發(fā)育都至關(guān)重要。患有過敏性濕疹的兒童腸道菌群構(gòu)成與正常兒童不同，它與成人比較，嬰兒腸道菌群構(gòu)成更易發(fā)生變化，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。這提示在嬰兒期飲食中加入益生菌可以避免上述問題的發(fā)生，可做為預(yù)防和治療某些疾病的手段。

2.腸道菌群的生理功能：主要包括生物拮抗（防御感染）、參與營養(yǎng)吸收及代謝、參與免疫系統(tǒng)成熟和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等。人體的健康和抗病力取決于人體的微生態(tài)狀況，這就如同環(huán)境取決于生態(tài)。要維持良好的健康狀態(tài)，必須維護好人體的微生態(tài)平衡。

3.腸道菌群對人體健康的作用：人體腸道菌群決定了人體免疫功能是否正常、腸道菌群調(diào)控營養(yǎng)代謝和腦神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育等諸多作用。

（1）決定人體免疫功能是否正常：健康源于免疫力，免疫力強，身體就少生病。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認為免疫力來源于免疫系統(tǒng)，而微生態(tài)學(xué)大量研究證實，免疫力源于腸道菌群，特別是黏膜免疫系統(tǒng)是在腸道菌群的參與下共同完成的。腸道里面生活著有益菌、有害菌和條件致病菌，正常情況下腸道菌群處于一個平衡狀態(tài)，人體的免疫力正常。而一旦腸道菌群失調(diào)，有害菌過多，免疫力就不正常，就會引發(fā)各種各樣的疾病。所以，保護人體菌群平衡，就是保護免疫和健康。

（2）腸道菌群調(diào)控營養(yǎng)代謝：腸道菌群與宿主存在著共生關(guān)系，腸道菌群的主要功能是將膳食纖維分解為短鏈脂肪酸，為宿主提供重新合成脂類和葡萄糖的能源物質(zhì)。動物實驗及臨床證據(jù)均表明腸道菌群失調(diào)會引發(fā)肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、炎癥性腸道疾病等代謝性疾病的發(fā)生。當把肥胖小鼠的腸道菌群接種到普通的小鼠腸道內(nèi)時，原本普通的小鼠就會變肥胖。這充分說明：正常的腸道菌群能幫助人體進行選擇性吸收和正常代謝。

（3）腦神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育需要腸道菌群參與：正常腸道菌群代謝能產(chǎn)生腦神經(jīng)系統(tǒng)需要的葉酸、維生素E、生物素、血清素（5-羥色胺）、γ-氨基丁酸等營養(yǎng)物質(zhì)，這些營養(yǎng)物質(zhì)對于保持機體興奮、維持良好心態(tài)起著十分重要的作用；而失調(diào)的腸道菌群不僅不能為腦神經(jīng)系統(tǒng)提供足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，相反還會產(chǎn)生大量腸毒素，透過血腦屏障毒害大腦，誘發(fā)抑郁癥、帕金森氏癥及自閉癥?？傊?，人體微生態(tài)狀況決定人的健康與生命，腸道菌群是生命之根，腸道微生態(tài)平衡是決定健康長壽的關(guān)鍵，腸道菌群一旦紊亂，則會引起各種疾病的出現(xiàn)。

04、腸道微生態(tài)與疾病

人體定植著數(shù)目龐大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物群，在與宿主共同進化過程中形成共生關(guān)系，對于調(diào)節(jié)宿主的消化吸收、代謝和免疫反應(yīng)等各方面發(fā)揮重要作用。腸道微生物群與人體多種疾病如感染性疾病、口腔疾病、胃腸道疾病、泌尿生殖道疾病、肥胖癥和糖尿病、肝病、心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、以及腫瘤等存在密切關(guān)系。從微生態(tài)層面探索人體微生物群與感染性疾病和多種慢性疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，尋找多種疾病早期診斷的生物標志物和治療的潛在靶標，開發(fā)新型針對微生物為靶點的藥物，將可能對目前嚴重感染和多種慢性疾病的治療產(chǎn)生重大影響。

1.感染性疾病：嚴重危害人類健康，在美國每年約有30萬患者死于嚴重感染，我國感染病患者更多。2001年李蘭娟首次提出感染微生態(tài)學(xué)理論，強調(diào)要從感染發(fā)生、發(fā)展的多個環(huán)節(jié)尋找預(yù)防和治療感染的方法，提出“殺菌和促菌”相結(jié)合，倡導(dǎo)合理應(yīng)用抗生素，注重維護人體微生態(tài)平衡，保護器官功能。

長期應(yīng)用抗生素會破壞腸道菌群，導(dǎo)致大量人體正常厭氧菌死亡，耐藥致病菌繁殖并且產(chǎn)生毒素進而加速腸蠕動，同時腸黏膜免疫應(yīng)答模式改變，屏障功能下降，加重腸黏膜炎癥，導(dǎo)致腹瀉，甚至引起內(nèi)源性感染?？股叵嚓P(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea, AAD）的本質(zhì)就是腸道菌群失衡引起的內(nèi)源性感染，在剛開始接受抗生素治療的患者、全療程接收抗生素治療的患者以及抗生素治療完成后2個月的患者中均可發(fā)生。使用抗生素患者AAD發(fā)病率為5%~30%，導(dǎo)致較高的致病率和致死率。艱難梭菌是AAD 的主要致病菌，一般寄生在人腸道內(nèi)。艱難梭菌可利用初級膽汁酸從芽孢狀態(tài)發(fā)芽為活性狀態(tài)，而次級膽汁酸及腸道固有定植菌可以抑制活性艱難梭菌的繁殖和定植?？股氐氖褂脤?dǎo)致大量厭氧菌死亡，無法將膽固醇代謝生成的初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸，引發(fā)艱難梭菌感染。在微生態(tài)已經(jīng)嚴重失衡的情況下，再用抗生素治療艱難梭菌感染易造成感染反復(fù)，療效不佳。李蘭娟根據(jù)感染微生態(tài)理論提出“殺菌和促菌”治療策略，維持腸道水電、酸堿平衡和微生態(tài)平衡，通過益生菌治療，能顯著減少和降低患者內(nèi)源性感染導(dǎo)致的發(fā)病率與病死率。

2.口腔疾病：大多為微生態(tài)失調(diào)所致，主要包括齲齒和牙周病等。唾液中的營養(yǎng)物質(zhì)吸附在牙齒表面，使細菌粘附于牙體表面，同時，誘導(dǎo)更多的細菌粘附，最終形成牙菌斑。正常情況下，牙菌斑中各種微生物之間通過共生、拮抗等相互作用形成一個穩(wěn)定的比例關(guān)系。當微生態(tài)失調(diào)時，一些有致齲潛力的正常菌群在微生態(tài)系統(tǒng)中占優(yōu)勢，導(dǎo)致菌斑中物質(zhì)代謝紊亂、牙齒脫鈣，引起齲損。

3.胃腸道疾病：腸道微生物群參與和維持宿主微生態(tài)平衡，在營養(yǎng)和能量代謝，免疫調(diào)節(jié)和宿主防御中起重要作用。當腸道微生態(tài)失衡時，人體免疫力下降，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而誘發(fā)胃腸道各種感染性疾病。

（1）微生物屏障破壞和腸道感染：腸道微生物群是防止病原體入侵的第一道屏障，在危重病中，腸道衍生感染破壞了該屏障。最近的研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護病房（ICU）危重患者的腸道微生物群發(fā)生了顯著變化，其特征是機會性蛋白桿菌（Opportunistic proteinobacteria）過度生長以及厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌（Bacteroides）等共生菌減少。特別是在ICU入院時存在特定病原體與隨后感染大腸埃希菌，假單胞菌屬，克雷伯氏菌屬，艱難梭菌和耐萬古霉素腸球菌（vancomycin-resistant enterococcus，VRE）的相同病原體有關(guān)。此外，ICU入院時的腸球菌狀態(tài)與死亡或全因感染的風(fēng)險相關(guān)，表明腸道微生物群改變對危重患者的死亡率或醫(yī)療相關(guān)感染的風(fēng)險潛在影響。腦卒中相關(guān)性肺炎（Stroke associated Pneumonia，SAP）患者腸道微生物群也有顯著改變，包括微生物群多樣性降低，腸球菌和腸桿菌科增加，雙歧桿菌減少。此外，腸道微生物群的變化經(jīng)常出現(xiàn)在經(jīng)歷嚴重創(chuàng)傷，嚴重?zé)齻痛笫中g(shù)的患者中。微生物群的生態(tài)失調(diào)與危重病中嚴重程度相關(guān)，包括敗血癥，多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡。改變腸道微生物群組成可引起穿透性增加和結(jié)腸黏液層惡化，導(dǎo)致致命的結(jié)腸炎和易感腸道病原體的感染，如艱難梭菌和嚙齒枸櫞桿菌。顯然，腸道微生物群在危重患者中提供了疾病促進作用，來自動物模型的基礎(chǔ)研究，也支持腸道微生物群生態(tài)失調(diào)在導(dǎo)致危重病不良結(jié)果中的突出作用。

?（2）降低對腸道病原體定植抵抗力：腸道微生物群在對外源性細菌病原體的定植抵抗性（稱為定植抗性）中起關(guān)鍵作用。由于腸道中存在如此大量的微生物，以爭奪有限的營養(yǎng)和對上皮的粘附位點，防止過度生長和潛在致病微生物的入侵。長期抗生素治療可導(dǎo)致共生腸道細菌的丟失，從而降低這種直接抑制作用。因此，抗生素耐藥性細菌，如萬古霉素耐藥屎腸球菌，革蘭氏陰性腸桿菌科和艱難梭菌，可能增殖并主導(dǎo)黏膜表面，先于嚴重的腸道感染和血流侵襲。除了在營養(yǎng)和生態(tài)位競爭中的直接作用外，腸道微生物群還可以通過增強腸道中的宿主免疫防御來間接對抗入侵的病原體。共生細菌能夠通過各種機制增強黏膜免疫反應(yīng)，以根除入侵的病原體。

（3）慢性腹瀉：導(dǎo)致慢性腹瀉的因素很多，如慢性痢疾或結(jié)腸炎等，大多與菌群失調(diào)有關(guān)。對此應(yīng)積極調(diào)整腸道菌群，在醫(yī)生指導(dǎo)下正確使用微生態(tài)制劑，來緩解腸功能紊亂問題。

（4）膽固醇升高：在腸道菌群中如果缺乏乳酸菌和雙歧桿菌，可導(dǎo)致膽固醇水平升高。乳酸菌能減少血漿中膽固醇含量，雙歧桿菌能促進膽固醇轉(zhuǎn)化成難以被身體吸收的糞固醇，同時也加快膽固醇代謝。目前，已將調(diào)正腸道微生物群用作膿毒癥和MODS管理的治療靶點。

4.泌尿生殖道疾病：微生態(tài)失調(diào)與女性泌尿生殖道疾病也相關(guān)，當發(fā)生生殖道微生態(tài)失調(diào)時，正常菌中的一些微生物會成為條件致病菌，引起自身感染，主要包括細菌性陰道病等，還可造成尿道細菌感染，引發(fā)尿道炎。

5.呼吸道疾病：大量使用抗生素等原因打破機體微生態(tài)平衡后，原本存在于腸道、口腔、咽部的正常菌群會易移位至呼吸道發(fā)生感染。常見的病原體有肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌等，口咽部定植菌吸入是醫(yī)院獲得性肺炎最重要的發(fā)病原因。

6.肥胖和糖尿病：近年來，越來越多的證據(jù)顯示腸道菌群的改變與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示Ⅱ型糖尿病患者腸道菌群組成發(fā)生改變，血漿脂多糖水平上升。腸道菌群的改變可引起體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)，Qin 等使用宏基因組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病患者腸道微生態(tài)中度失調(diào)、產(chǎn)丁酸鹽細菌減少和各種機會性致病菌增多。

7.肝臟疾病：由于肝臟與腸道特殊的生理與解剖關(guān)系，腸道微生物通過肝-腸循環(huán)和肝-腸軸，在肝臟炎癥、損傷、慢性纖維化及腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。檢測這部分患者體內(nèi)的微生物種群，發(fā)生異常變化，導(dǎo)致機體不能正常地產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

8.心血管疾病：在心腦血管疾病發(fā)生過程中，動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎(chǔ)，高脂飲食及其伴隨的內(nèi)毒素血癥和血管內(nèi)免疫是重要的始動和影響因素，腸道菌群在此過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物通過產(chǎn)生氧化三甲胺（trimetlylamine oxide, TMAO）直接促進血小板的超敏性，增加血栓風(fēng)險。如果將血小板直接暴露于TMAO 中，會導(dǎo)致血小板內(nèi)儲存鈣離子的釋放增加，進而增強刺激依賴性的血小板激活。在冷榨的特級初榨橄欖油和葡萄籽油中發(fā)現(xiàn)3，3-二甲基-1-丁醇（DMB）天然抑制劑，可以幫助小鼠降低機體中 TMAO 水平及動脈粥樣硬化程度。這類研究為開發(fā)新型療法用于治療心血管病提供了新的線索。即可通過靶向調(diào)節(jié)腸道微生物來有效抑制飲食誘導(dǎo)的心臟疾病的發(fā)生和進展，提示調(diào)控腸道菌群可為預(yù)防和治療心腦血管系統(tǒng)疾病提供新思路。

9.神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)發(fā)育及功能直接相關(guān)，影響人類大腦的功能，在人類焦慮癥、抑郁癥及自閉癥等疾病中起重要作用。腸道微生物代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)可以作用于實驗動物小鼠大腦，進而改變小鼠的一些行為能力，如對環(huán)境的適應(yīng)。這種代謝小分子還可提高人類自閉癥及焦慮癥等相關(guān)疾病的風(fēng)險。

阿爾茲海默癥是一種嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前研究發(fā)現(xiàn)該病與腸道菌群關(guān)系密切：腸道菌群可通過菌群—腸—腦軸來調(diào)節(jié)宿主的腦功能及行為，包括認知行為，腸道菌群失調(diào)引起腸道及血腦屏障的通透性增加，腸道菌群代謝產(chǎn)物及其對宿主神經(jīng)化學(xué)的影響以及病原體感染可能增加阿爾茲海默癥的發(fā)病風(fēng)險。使用抗生素、益生菌及飲食干預(yù)可導(dǎo)致腸道菌群及腸道生理的改變，并影響宿主的認知行為，從而增加或降低阿爾茲海默癥的發(fā)病風(fēng)險。

10.腫瘤：腸道菌群與宿主發(fā)生腫瘤的關(guān)系十分復(fù)雜。衰老、抗生素、吸煙、激素、飲食等因素可能造成腸道微生態(tài)失調(diào)，從而增加腫瘤的發(fā)生機率。腸道菌群中的某些成員可能改變菌群與免疫系統(tǒng)之間的平衡，促進慢性炎癥及腫瘤的發(fā)生。失調(diào)的腸道菌群不受控制地激活先天免疫系統(tǒng)中的模式識別受體和Toll樣受體，改變適應(yīng)性免疫反應(yīng)的平衡，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。在腫瘤治療過程中，不同的治療方法可能改變腸道菌群的組成，而腸道菌群也能影響各種療法的效果。

05、微生態(tài)制劑與臨床應(yīng)用

1.微生態(tài)制劑及其應(yīng)用基本條件：根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用對宿主有益的正常微生物及其代謝產(chǎn)物和生長促進物質(zhì)所制成的制劑，通過酶作用、抗菌、粘附定植及生物屏障等作用，調(diào)整和保持微生態(tài)平衡，改善宿主的健康狀態(tài)。

（1）微生態(tài)制劑：也稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，是微生態(tài)制劑按其所含成分的屬性分為益生菌（probiotics）、益生元（prebiotitcs）和合生元（synbiotics）。益生菌是指能促進腸道內(nèi)菌群平衡、對宿主起到有益作用的活的微生態(tài)制劑，按劑型可分為固態(tài)（膠囊、片劑）和液態(tài)（口服液、發(fā)酵乳）；按所含菌種數(shù)又可分為多聯(lián)活菌制劑和單菌制劑。益生元是指通過刺激宿主結(jié)腸內(nèi)常駐菌的生長和活性，以改善宿主健康的不消化的食物成分。益生元分為低聚糖類（如水蘇糖、大豆低聚糖、乳果糖）、生物促進劑和中藥促進劑等。合生元又稱合生素，是將益生菌與益生元同時合并應(yīng)用的一類制劑。合生元既可發(fā)揮益生菌的活性，又可選擇性的增加這種細菌的數(shù)量，使益生作用更顯著。

（2）益生菌制劑應(yīng)用臨床的基本條件：無毒、無害、安全有效；達到一定數(shù)量和在一定體積中達到一定濃度；能抵抗胃酸、腸酶、胰酶和膽汁的作用。在一定的溫度條件下存放時能保證益生菌的存活，并始終達到治療或預(yù)防所需的濃度，在腸道能粘附、定居和繁殖，可對抗病原菌的致病作用。

2.臨床應(yīng)用：目前臨床所用的微生態(tài)制劑大多為益生菌制劑。益生菌通常指能促進腸道內(nèi)菌群平衡、對宿主起到有益作用的活菌或/和死菌組成的微生態(tài)制劑。常見益生菌包括: 雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌、枯草桿菌、地衣芽孢桿菌、酪酸菌、腸球菌，嗜熱鏈球菌等。微生態(tài)制劑在臨床應(yīng)用時應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點和每一種微生態(tài)制劑的生物學(xué)特性來選擇。如要盡快建立一個腸道正常菌群，宜用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊等多菌種制劑。如小兒腹瀉或消化不良，則宜選用多維乳酸菌散，因其既能調(diào)整腸道菌群，助消化，又能提供多種維生素和微量元素。地衣芽孢桿菌能加速形成低氧的腸道環(huán)境，促進有益菌生長，抑制有害菌，特別適用于偽膜性腸炎或腸道真菌感染。

微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用，主要作用為保護、免疫、抑菌、平衡、營養(yǎng)、抗腫瘤、保護肝臟、降低血糖等。常用于治療感染性腹瀉、便秘、陰道菌群失調(diào)等疾病; 隨著研究的深入，在臨床疾病治療中的應(yīng)用也越來越廣泛。

（1）預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉：抗生素的使用會破壞人體胃腸道內(nèi)正常菌群及其分布，導(dǎo)致菌群失調(diào)，當腸道內(nèi)的球/桿菌比例失調(diào)時，就會引起以腹瀉為主的臨床癥狀，尤其是現(xiàn)今抗生素濫用的時代，預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉就顯得尤其重要。使用微生態(tài)制劑是目前預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉的方法之一，馬春英等報告應(yīng)用酪酸梭菌活菌制劑防治抗生素相關(guān)性腹瀉，可降低腹瀉的發(fā)生率，并取得良好效果。

（2）腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）：是一種多因素的胃腸道病癥，常伴有腹痛和結(jié)腸功能紊亂，其特征是無感染或炎癥的存在，可能病因包括腸動力、生理心理改變以及結(jié)腸發(fā)酵不良等。IBS患者50%~60%存在腸道菌群失調(diào)。益生菌制劑可使IBS患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌顯著增加，糞便pH 值顯著下降，癥狀明顯緩解，小腸菌群經(jīng)過生長試驗轉(zhuǎn)陰率達50%以上。肖清華等應(yīng)用益生菌治療IBS，有效率達97. 5%。2013年10月歐洲初級保健胃腸病學(xué)會發(fā)布的《益生菌治療下消化道病癥指南》也認為，特定的益生菌有助于IBS緩解。

（3）炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）：是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。這 2種疾病可能與腸道微生態(tài)菌群紊亂有關(guān)，除了環(huán)境和遺傳因素外，腸道內(nèi)菌群尤其是共生菌群與宿主腸道黏膜免疫防御反應(yīng)之間的動態(tài)平衡失調(diào)在IBD發(fā)病中起重要作用。施洪剛等對IBD患者采取益生菌治療，比采取柳氮磺胺吡啶治療，總有效率顯著提高。證實炎癥性腸病患者采取益生菌治療，臨床療效顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低。微生態(tài)制劑能有效地調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，改善微生態(tài)環(huán)境，增強腸黏膜屏障功能，減少消化道感染，給炎癥性腸病等疾病的治療開拓了廣闊的前景。

（4）幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染：是導(dǎo)致慢性胃炎、胃潰瘍的主要因素，也是誘發(fā)胃癌的危險因素?？股刂委烪p感染有效率達90%。王麗等采用微生態(tài)制劑四聯(lián)療法與標準四聯(lián)療法治療80 例頑固性Hp感染，作了比較研究。采用含有微生態(tài)制劑的四聯(lián)療法根治Hp感染療效與標準四聯(lián)療法相當，但其不良反應(yīng)更少。

（5）乙型肝炎肝硬化：肝硬化時小腸黏膜屏障功能受損以及腸道菌群失調(diào)均為引起內(nèi)毒素血癥的重要原因。張世睿等對阿德福韋酯聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化的效果作了比較研究，結(jié)果，采用阿德福韋酯聯(lián)合微生態(tài)制劑可以明顯提高抗病毒的治療效果，改善肝功能，并減少胃腸道不良反應(yīng)。

（6預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎：新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒重癥監(jiān)護病房的常見疾病和早產(chǎn)兒死亡的主要原因之一。近年來的研究證實，腸道微生態(tài)制劑能夠定植于腸道黏膜形成生物屏障，維持腸道微生物菌群的平衡，促進腸上皮細胞分泌 IgA，抑制炎癥因子的表達，減少過度的細胞凋亡，預(yù)防其發(fā)生。Al-Faleh 等采取單用乳酸菌或聯(lián)用雙歧桿菌，預(yù)防早產(chǎn)兒新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，結(jié)果表明微生態(tài)制劑可以降低新生兒嚴重壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率和死亡率，并且安全性高。

（7）結(jié)腸癌輔助用藥：楊麗等應(yīng)用微生態(tài)制劑在結(jié)腸癌根治術(shù)前腸道準備中，應(yīng)用微生態(tài)制劑，結(jié)果術(shù)后第 7 天，觀察組患者腸道中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌數(shù)目高于對照組；大腸桿菌、葡萄球菌、酵母菌數(shù)目低于對照組。說明應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑進行腸道準備，有助于增加益生菌、控制致病菌，促進機體功能和免疫功能恢復(fù)，在結(jié)腸癌根治術(shù)中具有積極的應(yīng)用價值。通過臨床試驗，證實微生態(tài)制劑在腸道癌癥發(fā)生過程中起到了保護作用。

（8）替代抗生素：益生菌幾乎可以應(yīng)用于所有類型的腹瀉。在小兒感染性腹瀉的臨床治療中，存在的主要問題之一，是濫用或不合理使用抗生素。WHO指出，大約有90％的兒童腹瀉不需使用抗生素。所以，對輕度腹瀉、病毒所致的腹瀉等均可用微生態(tài)制劑替代抗生素。對胃腸道功能紊亂的小兒，可在平時給予預(yù)防，減少感染性腹瀉的發(fā)生。

06、腸道微生態(tài)研究重點及趨勢

微生態(tài)制劑在調(diào)節(jié)人體微生態(tài)平衡、保持腸道菌群平衡、防止感染、提高機體免疫力等方面發(fā)揮重要作用。微生態(tài)制劑在臨床上的療效也逐漸得到了肯定，且不良反應(yīng)小、安全性高。隨著對微生態(tài)制劑的作用機制、臨床應(yīng)用、產(chǎn)品開發(fā)等方面深入研究，其應(yīng)用也會日益廣泛。

加強人體微生態(tài)與感染性疾病以及多種重大慢性疾病關(guān)系研究，已成為目前國際研究潮流。但是這些互作關(guān)系復(fù)雜，具體機理尚不清楚，隨著元基因組學(xué)、感染基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)技術(shù)以及模式研究動物和大樣本隊列研究的進展，人體微生態(tài)與這些疾病的關(guān)系和機制有望得到深入系統(tǒng)的研究。鑒于人體微生態(tài)與感染性疾病和多種重大慢性疾病具有重大的科學(xué)研究價值和社會價值，希望我國衛(wèi)生和科技管理部門能夠?qū)@一領(lǐng)域的研究進行大力支持，以我國具有特色的重要感染性疾病和重大慢性疾病，包括代謝性疾病、消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病以及腫瘤等作為研究對象，以人體微生態(tài)，主要是腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)為“靶點”，研究人體微生物組在多種重大慢性疾病發(fā)生和發(fā)展過程中的結(jié)構(gòu)和功能的動態(tài)變化，闡明人體微生態(tài)失衡與代謝、免疫調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)互作關(guān)系，及其在感染性疾病、肥胖癥、糖尿病、肝病、冠心病以及腫瘤等多種慢性病的發(fā)生發(fā)展中的作用機制，加強轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、精準醫(yī)學(xué)和整合醫(yī)學(xué)研究，開發(fā)對預(yù)防和治療這些疾病有價值的微生態(tài)制劑和功能性食品，為這些重大疾病的治療和預(yù)防提供新思路和新策略，為保障人民健康作出新貢獻。

-End-

題圖 | veer.com

排版 | 張寧

審校 | 方研

版權(quán)歸《臨床實驗室》雜志所有，轉(zhuǎn)載合作請聯(lián)系小編，謝謝

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

網(wǎng)址: 朱鐳朱慶義：小兒腸道微生態(tài)系統(tǒng)特點與疾病防治的關(guān)系 http://www.u1s5d6.cn/newsview107674.html