俗話說"歲月是把殺豬刀"，時間對于每一個人都是公平的。我們每一個人都和衰老有著密切的關系，誰都無法逃脫頭發(fā)變白，皮膚松弛，生理機能衰退的衰老過程。為了抵抗衰老，近年來市場上各種抗氧化類的營養(yǎng)品、保健品、護膚品層出不窮，而抗氧化抗衰老也已成為營養(yǎng)和食品行業(yè)的熱門詞。那"抗氧化等于抗衰老"究竟對不對呢？就讓我們一起來探尋一下背后的科學依據(jù)。

　　抗氧化抗的是什么？

　　人體內的每一次新陳代謝，都會發(fā)生氧化還原反應，進而產(chǎn)生自由基。自由基（Free Radical）是含有未成對電子的原子、分子或基團，通常具有氧化還原反應活性強、壽命短、濃度低的特點，包括以氧為中心的自由基、以氮為中心的自由基等。有些分子雖然不是自由基，如H2O2，但是與自由基的產(chǎn)生和代謝密切相關，具有較強的氧化還原反應活性，與自由基一起統(tǒng)稱為活性氧/活性氮（ROS, Reactive Oxygen Species; RNS, Reactive Nitrogen Species）。由于活性氧/活性氮較強的氧化還原反應活性，會不安分地從其他分子上搶電子，從而導致細胞膜損傷、蛋白質損傷、DNA損傷，甚至整個細胞功能受損。幸運的是，我們身體有著與生俱來的抵抗自由基的抗氧化系統(tǒng)，可以維持平衡，使傷害最小化。但是當細胞中自由基產(chǎn)生過多，抗氧化酶不足時，自由基不能被及時清除就會引起細胞凋亡和組織損傷，衰老的自由基學說認為這也是引起機體衰老的根本原因。所以從外界攝入可以對抗自由基的抗氧化物成為保護細胞免受損傷的一種方法，抗氧化一度成為抗衰老的代名詞。

　　自由基都是壞的嗎？

　　以往大家都關注于自由基的氧化損傷作用，但是"天生我才必有用"，在漫長的進化進程中，自由基的產(chǎn)生一定也有其有利的作用。事實上，氧化還原反應是人體最基本的生化反應，近幾十年來，科學研究發(fā)現(xiàn)適量的活性氧活性氮的產(chǎn)生不僅為細胞提供和傳遞為維持生命活動的能量，還是我們體內多種代謝和信號通路的啟動者和調節(jié)者，參與體內炎癥免疫、代謝、細胞增殖、組織再生修復等各種生命過程的調節(jié)。例如，活性氧（ROS）是固有免疫和適應性免疫反應過程中重要的第二信使，T細胞和炎癥小體的激活均需要ROS的參與；糖代謝過程中，葡萄糖代謝產(chǎn)生的ROS是胰島素分泌的重要代謝信號; 適量ROS水平的提高對于干細胞的活化、增殖、分化和再生也是必需的。所以，自由基是一把"雙刃劍"，只有當自由基產(chǎn)生過多時才會引起細胞凋亡和組織損傷，誘發(fā)多種疾病，在正常生理條件下，細胞是通過控制自由基產(chǎn)生和清除的平衡來維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的。細胞氧化還原平衡為生物大分子正常發(fā)揮功能提供了穩(wěn)定的微環(huán)境，是細胞正常生理功能的重要基礎。

ROS功能的兩面性

　　一味的抗氧化是否能抗衰老？

　　依據(jù)衰老的自由基學說認為的氧化損傷導致衰老，半個多世紀以來人們試圖通過抗氧化延緩衰老，然而效果未盡人意。許多基礎研究或臨床試驗顯示抗氧化劑有時具有有害作用，例如高劑量的合成抗氧化劑應用于細胞增殖時，會導致DNA損傷并引起細胞早衰。一項針對老年婦女健康的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，飲食中的維生素和礦物質補充劑可能與死亡率增加有關。在某些衰老相關疾病的治療中也觀察到類似現(xiàn)象。盡管已發(fā)現(xiàn)抗氧化劑對衰老相關的神經(jīng)退行性病變有多種有益作用，臨床證據(jù)仍不盡人意。美國國立衛(wèi)生研究院于1987年提出了Datotop（一種抗帕金森氏?。≒D）的抗氧化劑）輔以異戊二烯和維生素E，可以減緩早期PD。然而，10年的臨床試驗結果表明，這種治療對PD沒有明顯的作用。這些案例提示一味的抗氧化不一定能達到抗衰老的目的，我們必須重新思考氧化還原調控在衰老中的作用，找出問題的原因所在。

　　抗氧化劑的使用要精準

　　針對這一重要科學問題，中國科學院生物物理研究所陳暢課題組于2020年12月2 日在《Antioxidants & Redox Signaling》雜志在線發(fā)表了題為"Precision Redox: The Key for Antioxidant Pharmacology" 的科研論文綜述，首次提出精準氧化還原（Precision Redox）概念，闡述了機體氧化還原狀態(tài)的時空精準屬性，提出了抗氧化干預的"5R"氧化還原精準調控原則，即抗氧化要做到："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "，并指出該原則是抗氧化藥物學的關鍵。

　　首先，細胞和機體本身的氧化還原狀態(tài)是不同的。不同的氧化還原指標（species）反映的氧化還原狀態(tài)不同，例如在胃癌中，癌旁組織中谷胱甘肽（GSH）水平顯著高于癌癥組織，而抗氧化酶水平卻沒有顯著差異。同時，氧化還原狀態(tài)具有時空依賴的精準調控。細胞中不同的位置（place）氧化還原狀態(tài)不同，例如不同細胞器中的氧化還原狀態(tài)不同（如下圖）。機體在不同的時期（time）的氧化還原狀態(tài)也不同，細胞周期的不同階段、晝夜節(jié)律、季節(jié)、生命的不同階段、外部環(huán)境和病理條件等均造成氧化還原狀態(tài)不同，例如有研究發(fā)現(xiàn)氧化還原對NADPH/NADP+的比例在細胞分裂時顯著增加，并在分裂后恢復到原始水平；再比如內源性H2O2水平在細胞和小鼠肝臟中表現(xiàn)出節(jié)律性地振蕩，貫穿整個生理周期；在線蟲衰老過程中，細胞質和線粒體的氧化還原狀態(tài)隨著年齡的增長更氧化，而內質網(wǎng)中的氧化還原狀態(tài)則隨著年齡的增長而更還原。另外，在整體水平上，不同個體之間的氧化還原狀態(tài)也存在差異。不同氧化還原狀態(tài)與其功能調控密切相關，例如內質網(wǎng)的偏氧化特性與蛋白質氧化折疊功能密切相關。不同水平（level）的ROS/RNS針對不同修飾底物（target）可能發(fā)揮不同的調控功能，例如低水平的氧化劑處理會延長線蟲的壽命，而高水平的氧化劑則會導致線蟲壽命的縮短。

不同細胞器氧化還原狀態(tài)不同

　　正是由于氧化還原狀態(tài)和功能的不同，基于氧化還原的精準屬性，抗氧化劑的應用也需要做到精準，否則抗氧化干預在不同的生命階段或疾病發(fā)展階段可能發(fā)揮截然相反的功能。例如有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病小鼠模型上，在發(fā)病初期抗氧化劑治療可以抑制氧化損傷延長壽命，但是在發(fā)病后期抗氧化劑則會加劇氧化損傷。而在整體水平上，不同個體之間的氧化還原狀態(tài)也存在差異。研究發(fā)現(xiàn)作為運動補充劑，抗氧化劑的補充只在靜息水平谷胱甘肽（GSH）較低的個體中有明顯的效果。另一方面，抗氧化劑如維生素C等也被廣泛用作膳食補充劑。那么富含抗氧化劑的食物對每個人都有好處嗎? 最近一項關于p53基因突變與腸癌的新研究提示有結腸直腸癌風險的人要謹慎食用含高抗氧化劑的食物，這提醒我們抗氧化劑的使用要根據(jù)個人的具體情況三思而后行。

　　所以，正是由于細胞或個體氧化還原狀態(tài)和功能的不同，用于抗衰老或相關疾病治療的抗氧化劑也呈現(xiàn)出了不同的干預效果：針對特定氧化還原指標、特定細胞器用于特定階段或個體的抗氧化劑往往會取得更好的干預效果。至此，基于氧化還原的精準屬性，陳暢課題組提出精準氧化還原調控的"5R"原則："Right species, Right place, Right time, Right level and Right target "， 指出抗氧化干預過程中要充分考慮"5R"原則，而不是應用廣泛的非特異性的抗氧化治療，提示抗衰老不能一味的抗氧化，只有做到精準氧化還原調控才能起到好的抗衰老的效果。

"5R"精準氧化還原調控原則。

　　（Right species 是指在研究或應用氧化還原時需要關注特定的氧化還原指標，包括活性小分子(ROS/ RNS /RClS/ RBrS/ RSS/ RCS/ RSeS)、抗氧化酶和不同的氧化還原對。Right place意味著不同的細胞器，不同的細胞類型或不同的組織都應該被考慮。Right time強調需要考慮不同時期氧化還原狀態(tài)的動態(tài)變化，如細胞周期的不同階段、晝夜節(jié)律、季節(jié)、衰老或疾病過程。Right level是指要注意氧化還原作用的有效范圍，否則氧化水平過高將導致氧化應激損傷，或還原水平過高將導致還原應激。Right target有兩種含義:一是在分子水平上調控特定底物(如蛋白質、脂質和核酸)的氧化水平，二是在宏觀個體水平上為不同個體建立不同的抗氧化應用方法。）

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　　作者簡介：

　　孟姣：中科院生物物理研究所副研究員，主要研究方向：細胞氧化還原調控與衰老及相關疾病的關系。在Redox Biology, Antioxidant & Redox Signaling, FESAB Journal, Protein & Cell等雜志發(fā)表多篇SCI論文。

　　陳暢：中科院生物物理研究所研究員，博導。生物大分子國家重點實驗室副主任。973首席及國家重點研發(fā)計劃項目首席，杰青，中國生物物理學會衰老生物學分會副會長、自由基生物學與醫(yī)學分會副會長，氧化還原研究領域國際核心學術期刊 Free Radical Biology & Medicine 副主編（首位中國學者）。致力于衰老及相關疾病的氧化還原精準調控與干預的研究，在 Nat. Commun, Cell Res., Journal of Neurosci.等發(fā)表 SCI 論文七十余篇。

（作者：孟姣 陳暢）

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