全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了數(shù)千種與生物性狀和疾病相關(guān)的變異，反映出廣泛的多態(tài)性（遺傳變異與一個(gè)以上的性狀相關(guān)）。在一般研究中，科研人員通常量化遺傳變異對(duì)單一疾病的影響；在考慮多種疾病時(shí)，除了對(duì)壽命的研究外，也未使用一個(gè)可以反映整體疾病負(fù)擔(dān)的單一指標(biāo)。因此，目前評(píng)估遺傳變異對(duì)整體健康的影響和比較不同變異的總影響仍具有挑戰(zhàn)性。

衡量疾病負(fù)擔(dān)的一個(gè)重要指標(biāo)是傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life year, DALY），其指由于某種疾病導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化和過早死亡而損失的健康生命年數(shù)，由早死亡壽命損失年（YLL）和傷殘壽命損失年（LD）兩部分組成。在全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究中，DALY將生活質(zhì)量和死亡率結(jié)合為一個(gè)單一指標(biāo)，被用于監(jiān)測(cè)數(shù)百個(gè)國家的疾病負(fù)擔(dān)。GBD估算了每個(gè)國家每年可歸因于一系列共同的、非重疊的疾病和傷害而造成的DALY數(shù)值。

近日，芬蘭赫爾辛基大學(xué)FIMM分子醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine上，發(fā)表了題為“Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years”的文章。研究團(tuán)隊(duì)將來自兩項(xiàng)生物庫研究的80種疾病的遺傳關(guān)聯(lián)結(jié)果與2019年GBD研究的DALY預(yù)估值相結(jié)合，闡述了遺傳變異對(duì)個(gè)人和群體層面上健康壽命年數(shù)損失的影響。該研究將不同的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素按其對(duì)健康的影響進(jìn)行排序，并將遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素與傳統(tǒng)的可改變風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，提出了遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的比較風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模板。

文章發(fā)表在Nature Medicine

研究團(tuán)隊(duì)分析了來自芬蘭FinnGen數(shù)據(jù)庫和英國生物樣本庫（UKB）中735,748人的遺傳信息，并將其與GBD研究的DALY數(shù)據(jù)相結(jié)合，首次系統(tǒng)地估計(jì)了遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)個(gè)體健康的影響程度。對(duì)于每個(gè)遺傳暴露-疾病對(duì)，研究團(tuán)隊(duì)使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)了風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。該研究共涉及80種非傳染性疾病，并納入了不同類別的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，包括常見變異、罕見有害變異、人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因、載脂蛋白E單倍型（APOE）和PGS。（圖1）

圖1. 研究概述。

研究團(tuán)隊(duì)分析了1,044個(gè)獨(dú)立的常見變異，其次等位基因頻率（MAF）超0.01（圖2）。其中，有34.6%被注釋為錯(cuò)義變異（335）或假定的功能喪失（pLOF，?26）。為比較次等位基因中1個(gè)拷貝或0拷貝對(duì)DALY的影響，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)FinnGen和UKB之間常見變異的HR進(jìn)行了meta分析。結(jié)果顯示，攜帶1對(duì)0拷貝的常見變異對(duì)個(gè)體DALY的影響相對(duì)較小，全部常見變異中只有56個(gè)（5.4%）的可歸因DALY超0.25。

rs3798220是個(gè)體水平效應(yīng)最強(qiáng)的常見變異，其是高脂蛋白a（LPA）中的一種錯(cuò)義變異。攜帶C等位基因1對(duì)0拷貝的rs3798220變異的可歸因DALY為1.18，這一結(jié)果幾乎完全由遺傳暴露增的缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)（1.11DALY）造成。

圖2. 常見變異對(duì)DALY的影響。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)使用UKB的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)估算了罕見有害變異（MAF?<?0.001）的可歸因DALY。結(jié)果顯示，對(duì)個(gè)體DALY影響最大的是BRCA1（乳腺癌和卵巢癌）、BRCA2（乳腺癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌）、MYBPC3（心肌病和心肌炎）、LDLR（缺血性心臟?。┖蚆LH1（結(jié)腸癌和直腸癌）等5個(gè)基因的有害罕見變異。（圖3）

圖3. 由于攜帶ACMG基因中一種罕見的有害變異而導(dǎo)致的DALYs。

研究團(tuán)隊(duì)按性別分層進(jìn)行了重復(fù)的分析，觀察到474個(gè)（45%）常見變異的總DALY存在顯著性別差異（P<0.05）（圖4）。可歸因DALY的性別差異可能是由于遺傳暴露對(duì)疾病的影響不同或GBD中男性和女性的可歸因DALY不同。

以rs738409（PNPLA3- i148m）為例，其是PNPLA3中與肝臟脂肪積累和脂肪性肝炎相關(guān)的錯(cuò)義變異。rs738409攜帶1或0個(gè)次等位基因拷貝時(shí)，男性的DALY為0.27（CI 0.24-0.30），女性的DALY為0.05（CI 0.03-0.07）。造成這一性別差異的一部分原因是慢性肝病的HR不同，另一部分原因是男性慢性肝病患者的DALY高于女性患者。

圖4. 常見變異和多基因評(píng)分對(duì)DALYs的性別特異性影響。

最后，對(duì)于芬蘭人群，研究團(tuán)隊(duì)預(yù)估了每年每10萬人中所有（雜合和純合）次等位基因攜帶者的群體可歸因DALY（圖5）。結(jié)果顯示，rs7859727（CDKN2B-CDKN2A）的群體可歸因DALY最高。在每10萬芬蘭人群中，次等位基因攜帶者占447年群體DALY（CI 420-473），該變異的大人群效應(yīng)可能由其對(duì)缺血性心臟病的影響和缺血性心臟病在芬蘭人群中的高發(fā)病率（MAF=0.41）造成。

在群體水平上，與某些重要的可改變風(fēng)險(xiǎn)因素（如高鈉飲食和低體力活動(dòng)）相比比，一些常見變異對(duì)人體健康壽命年數(shù)具有相似的影響力，但其影響小于最重要的可改變風(fēng)險(xiǎn)因素，如高收縮壓、吸煙和高BMI。

研究團(tuán)隊(duì)還比較了8種常見變異和4種可改變風(fēng)險(xiǎn)因素之間缺血性心臟病的HR，發(fā)現(xiàn)可改變風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生有臨床有意義的變化時(shí)，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加。

圖5. 芬蘭人群中常見變異對(duì)群體水平DALY的影響。

綜上所述，該研究提出了一種方法，將遺傳關(guān)聯(lián)結(jié)果與來自GBD的疾病負(fù)擔(dān)相結(jié)合，這使得人們有可能根據(jù)DALY統(tǒng)一比較多種疾病遺傳暴露的影響。在個(gè)體水平上，與常見變異相比，罕見變異對(duì)DALY的影響較大。在常見變異中，rs3798220（LPA）具有最強(qiáng)的個(gè)體水平效應(yīng)。在人群水平上，一些常見變異對(duì)健康壽命年數(shù)的影響與可改變風(fēng)險(xiǎn)因素相當(dāng)。

參考文獻(xiàn)：

Jukarainen, S., Kiiskinen, T., Kuitunen, S. et al. Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01957-2

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