來源 | 小柯生命

肥胖是是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌癥等疾病的重大風險因素，嚴重危害人類健康。米色脂肪（Beige fat）是一類新發(fā)現的脂肪，其靜息時表現出白色脂肪的特質，而在寒冷或β腎上腺素能受體激動劑等激活的情況下，具有棕色化潛力，促進產熱和能量消耗，改善機體糖脂代謝，顯示出巨大的可塑性。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。

盡管冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，然而這些方法在人體中作用有限，并且可能具有潛在的副作用，危害身體健康。因此，迫切需要發(fā)現新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪對抗肥胖。

北京時間2022年3月5日，華東師范大學生命科學學院馬欣然、徐凌燕研究員攜手上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學生命科學學院張強研究員，在 Cell 發(fā)表了題為：Local Hyperthermia Therapy Induces Browning of White Fat and Treats Obesity 的研究論文。

該研究報道了米色脂肪局部熱療可通過HSF1-A2b1轉錄軸激活產熱，減輕肥胖并改善代謝紊亂的作用和分子機制。同時該論文被選為Cell的封面故事（Cover Story），將于3月17日正式刊出。

Cell 3月刊封面論文設計圖：局部熱療促進白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說）。白色脂肪（White fat）經歷熱療（Hyperthermia）后發(fā)生棕色化轉變（Browning），迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來健康。

HSF1是經典的熱休克轉錄因子，傳統(tǒng)上被認為在熱激等多種應激條件下轉錄激活分子伴侶HSPs表達，維持細胞內蛋白質穩(wěn)態(tài)。近年來發(fā)現HSF1具有更廣泛的生理功能及調控靶基因。馬欣然/徐凌燕團隊在前期研究中發(fā)現HSF1在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，并且利用雷公藤紅素Celastrol激活HSF1促進小鼠能量代謝，增強代謝組織線粒體功能并改善肥胖及糖脂穩(wěn)態(tài)(Ma et al., Cell Metabolism, 2015; Xu et al., Cell Death Dis, 2016)。然而有研究表明Celastrol的靶點可能并不只限于HSF1，例如Celastrol可能會作用于中樞影響食欲，以及在肝臟中清除損傷線粒體、抑制炎癥。因此，找到新的靶向性策略有效激活脂肪中HSF1成為了研究關鍵。

鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉向了熱療法。作為一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫(yī)早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨床應用。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統(tǒng)與心血管疾病風險，且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。

基于前期研究成果，馬欣然/徐凌燕團隊聚焦米色脂肪，聯合張強研究員，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺納米顆粒構筑的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實現米色脂肪在溫和溫度下（41±0.5℃）高效的局部熱療。通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術，及HSF1脂肪特異性敲除小鼠，測試了米色脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響，發(fā)現局部熱療不僅促進體外培養(yǎng)的米色脂肪細胞產熱，在小鼠和人類中局部熱療也足以激活脂肪組織產熱。

并且，研究人員證實了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，并且不產生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。并且通過AAV腺相關病毒介導米色脂肪特異性過表達激活型HSF1也能起到同樣的減肥和改善代謝紊亂的效果。此外，該療法不僅可以預防和抵抗肥胖，同樣可以對重度肥胖小鼠起到治療作用。

接下來，為進一步探索和完善HSF1代謝調控網絡，研究人員利用ChIP-Seq技術，在全基因組范圍內篩查了米色脂肪中HSF1直接調控的靶基因，發(fā)現HSF1可能通過促進下游分子HNRPA2B1 (A2B1) 轉錄發(fā)揮調控作用，并利用AAV腺相關病毒介導的米色脂肪特異性過表達/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠進行了驗證。體外進一步的機制研究表明A2B1通過維持脂肪組織中關鍵代謝基因Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等mRNA穩(wěn)定性促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2b1轉錄，維持關鍵代謝基因mRNA的穩(wěn)定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。結合該團隊之前的研究結果(Cell Metabolism, 2015)，提示HSF1可以對線粒體和產熱關鍵基因Pgc1α等進行轉錄和轉錄后雙重調控，從而深化和完善了HSF1的代謝調控網絡。

最后，為了評估HSF1與人類代謝性狀關聯性，馬欣然/徐凌燕課題組聯合上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授，通過萬余人的基因組變異分析，發(fā)現HSF1突變體p.Pro365Thr與人群中多種代謝性狀的改善關聯，如較低的BMI，血清甘油三酯水平，胰島素敏感性等，并且HSF1的該功能性SNP能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨床意義。

本工作示意圖

總的來說，該研究創(chuàng)新性地發(fā)現除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應局部溫和熱效應并激活產熱，安全有效地抵抗和治療肥胖并改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發(fā)現HSF1-A2B1轉錄軸，進一步完善了HSF1代謝調控網絡。并在上萬人群研究中明確了HSF1與代謝性狀的關聯性，從而為干預肥胖提供了新靶標和新策略。

該研究以華東師范大學為第一單位，與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學張強研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學博士后李雨、副研究員王冬梅為共同第一作者。該研究得到華東師范大學李大力研究員、程義云教授、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員大力支持和協(xié)助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.004

附：華東師范大學馬欣然研究組、上海市交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承研究組、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究組招聘博士后/科研助理

馬欣然課題組主要圍繞脂肪和肝臟組織脂質代謝調控機制，系統(tǒng)解析關鍵脂質調控分子在轉錄/表觀遺傳調控層面對脂質代謝穩(wěn)態(tài)的維持機制，以及對肥胖和脂肪肝發(fā)生發(fā)展的影響。研究成果發(fā)表在 Cell、Cell Metab、PNAS、J Hepatol、Hepatology、Cell Res 等期刊。博士后申請材料發(fā)送至：xrma@bio.ecnu.edu.cn （華東師范大學）

胡承課題組從2型糖尿病及其并發(fā)癥的遺傳機制出發(fā)，解析新基因通過脂肪、肝臟、胰島、中樞神經系統(tǒng)等參與代謝性疾病發(fā)病的機制。研究成果發(fā)表在 Cell、Nat Genet、Diabetes、J Clin Invest、J Hepatol 等期刊。博士后及科研助理申請材料發(fā)送至：alfredhc@sjtu.edu.cn （第六人民醫(yī)院）

王計秋課題組從事肥胖癥的發(fā)病機制與臨床干預研究，近年重點關注肥胖遺傳與腦腸食欲調控、營養(yǎng)吸收方向。研究成果發(fā)表在 Nat Med、Nat Cell Biol、Sci Adv、Circulation、Cir Res、Diabetes 等學術期刊。博士后申請材料發(fā)送至：wangjq@shsmu.edu.cn （瑞金醫(yī)院）

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