肥胖是是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌癥等疾病的重大風險因素，嚴重危害人類健康。米色脂肪(Beige fat)是一類新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時表現(xiàn)出白色脂肪的特質(zhì)，而在寒冷或β腎上腺素能受體激動劑等激活的情況下，具有棕色化潛力，促進產(chǎn)熱和能量消耗，改善機體糖脂代謝，顯示出巨大的可塑性。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。

盡管冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，然而這些方法在人體中作用有限，并且可能具有潛在的副作用，危害身體健康。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪對抗肥胖。

北京時間2022年3月5日，華東師范大學生命科學學院馬欣然、徐凌燕研究員攜手上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學生命科學學院張強研究員，在Cell雜志上發(fā)表了題為“Local Hyperthermia Therapy Induces Browning of White Fat and Treats Obesity”的論文。

該研究報道了米色脂肪局部熱療可通過HSF1-A2b1轉(zhuǎn)錄軸激活產(chǎn)熱，減輕肥胖并改善代謝紊亂的作用和分子機制。

同時該論文被選為Cell的封面故事(Cover Story)，將于3月17日正式刊出。

Cell3月刊封面論文設(shè)計圖：局部熱療促進白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說）。白色脂肪(White fat)經(jīng)歷熱療(Hyperthermia)后發(fā)生棕色化轉(zhuǎn)變(Browning)，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來健康。

HSF1是經(jīng)典的熱休克轉(zhuǎn)錄因子，傳統(tǒng)上被認為在熱激等多種應(yīng)激條件下轉(zhuǎn)錄激活分子伴侶HSPs表達，維持細胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)HSF1具有更廣泛的生理功能及調(diào)控靶基因。馬欣然/徐凌燕團隊在前期研究中發(fā)現(xiàn)HSF1在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關(guān)鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，并且利用雷公藤紅素Celastrol激活HSF1促進小鼠能量代謝，增強代謝組織線粒體功能并改善肥胖及糖脂穩(wěn)態(tài)(Ma et al.,Cell Metabolism, 2015; Xu et al.,Cell Death Dis, 2016)。然而有研究表明Celastrol的靶點可能并不只限于HSF1，例如Celastrol可能會作用于中樞影響食欲，以及在肝臟中清除損傷線粒體、抑制炎癥。因此，找到新的靶向性策略有效激活脂肪中HSF1成為了研究關(guān)鍵。

鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了熱療法。作為一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫(yī)早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術(shù)更是具有廣泛的臨床應(yīng)用。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病風險，且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。

基于前期研究成果，馬欣然/徐凌燕團隊聚焦米色脂肪，聯(lián)合張強研究員，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺納米顆粒構(gòu)筑的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下(41±0.5oC)高效的局部熱療。通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術(shù)，及HSF1脂肪特異性敲除小鼠，測試了米色脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響，發(fā)現(xiàn)局部熱療不僅促進體外培養(yǎng)的米色脂肪細胞產(chǎn)熱，在小鼠和人類中局部熱療也足以激活脂肪組織產(chǎn)熱。并且，研究人員證實了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質(zhì)沉積，并且不產(chǎn)生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。并且通過AAV腺相關(guān)病毒介導米色脂肪特異性過表達激活型HSF1也能起到同樣的減肥和改善代謝紊亂的效果。此外，該療法不僅可以預(yù)防和抵抗肥胖，同樣可以對重度肥胖小鼠起到治療作用。

接下來，為進一步探索和完善HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究人員利用ChIP-Seq技術(shù)，在全基因組范圍內(nèi)篩查了米色脂肪中HSF1直接調(diào)控的靶基因，發(fā)現(xiàn)HSF1可能通過促進下游分子HNRPA2B1 (A2B1) 轉(zhuǎn)錄發(fā)揮調(diào)控作用，并利用AAV腺相關(guān)病毒介導的米色脂肪特異性過表達/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠進行了驗證。體外進一步的機制研究表明A2B1通過維持脂肪組織中關(guān)鍵代謝基因Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等mRNA穩(wěn)定性促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結(jié)果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2b1轉(zhuǎn)錄，維持關(guān)鍵代謝基因mRNA的穩(wěn)定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。結(jié)合該團隊之前的研究結(jié)果(Cell Metabolism, 2015)，提示HSF1可以對線粒體和產(chǎn)熱關(guān)鍵基因Pgc1α等進行轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后雙重調(diào)控，從而深化和完善了HSF1的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

最后，為了評估HSF1與人類代謝性狀關(guān)聯(lián)性，馬欣然/徐凌燕課題組聯(lián)合上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授，通過萬余人的基因組變異分析，發(fā)現(xiàn)HSF1突變體p.Pro365Thr與人群中多種代謝性狀的改善關(guān)聯(lián)，如較低的BMI，血清甘油三酯水平，胰島素敏感性等，并且HSF1的該功能性SNP能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用，靶向HSF1-A2B1的治療方法將具有重要臨床意義。

本工作示意圖(Graphic Abstract)

總的來說，該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應(yīng)局部溫和熱效應(yīng)并激活產(chǎn)熱，安全有效地抵抗和治療肥胖并改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發(fā)現(xiàn)HSF1-A2B1轉(zhuǎn)錄軸，進一步完善了HSF1代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。并在上萬人群研究中明確了HSF1與代謝性狀的關(guān)聯(lián)性，從而為干預(yù)肥胖提供了新靶標和新策略。

該研究以華東師范大學為第一單位，與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學張強研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學博士后李雨、副研究員王冬梅為共同第一作者。該研究得到華東師范大學李大力研究員、程義云教授、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員大力支持和協(xié)助。

該研究受到國家自然科學基金委優(yōu)青和面上項目、國家重點研發(fā)計劃、上海市科委等基金資助。

附：華東師范大學馬欣然研究組、上海市交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承研究組、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究組招聘博士后/科研助理

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.004

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