美食，我所欲也，身材亦我所欲也，二者不可得兼，持續(xù)性干飯，間歇性減肥。

運(yùn)動(dòng)，我所惡也，水煮菜亦我所惡也，減肥遙遙無期，惟愿科學(xué)家早日開發(fā)出安全高效的減肥方法，若得所愿，信女（信男）愿一生火鍋奶茶相伴。

近日，我國(guó)科學(xué)家解鎖了局部熱療減肥法背后的基因機(jī)制，此消息一出，瞬間引爆全網(wǎng)熱議，直接沖上熱搜！

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬欣然和徐凌燕研究員發(fā)現(xiàn)，局部熱療可誘導(dǎo)米色脂肪棕色化，有望減輕肥胖癥狀并改善代謝紊亂。該項(xiàng)研究于 2022 年 3 月 5 日發(fā)表在國(guó)際頂尖雜志《細(xì)胞》（Cell）上，并被選作封面文章。

Cell 封面

肥胖是由于脂肪組織中脂肪的過度積累造成的，并容易引起 Ⅱ 型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等代謝性疾病。脂肪分為白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。其中，白色脂肪儲(chǔ)存人體中多余的脂肪；棕色脂肪將多余的脂肪轉(zhuǎn)換為熱能散發(fā)出來；米色脂肪在靜息狀態(tài)下類似于白色脂肪，但在冷刺激或者β腎上腺素受體激動(dòng)劑的情況下，會(huì)發(fā)生米色脂肪的棕色化，轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)能的棕色脂肪，從而改善機(jī)體的糖脂代謝，對(duì)治療由肥胖引起的代謝性疾病具有潛在的意義。

雖然冷刺激或β腎上腺素受體激動(dòng)劑可以激活米色脂肪，但是這些方法容易引起心血管疾病，具有一定的副作用。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新的基因靶點(diǎn)和治療方法，從而安全有效地激活米色脂肪，治療由肥胖引起的代謝性疾病。

熱療法，如桑拿、熱瑜珈或者熱水浴等成為了一種治療代謝性疾病的新方法。但是，其具體的治療機(jī)制仍然不清楚，此外，長(zhǎng)時(shí)間的熱水浴會(huì)增加神經(jīng)和心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，馬欣然 / 徐凌燕研究員通過一種局部熱療的方法，誘導(dǎo)米色脂肪的棕色化，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了研究。

首先，馬欣然 / 徐凌燕研究員證明了熱療法的確能引起米色脂肪中產(chǎn)熱基因 Pgc1α和 Ucp1 的表達(dá)。然后，他們將聚乙二醇 – 交聯(lián)聚多巴胺納米顆粒水凝膠分別注射到小鼠雙側(cè)腹股溝的皮下脂肪組織中，一側(cè)用近紅外光進(jìn)行照射，另外一側(cè)用其他光照射作為對(duì)照，探究局部熱療是否能在小鼠體內(nèi)激活米色脂肪。

此外，他們還對(duì)人鎖骨處的米色脂肪組織進(jìn)行了局部熱療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，局部熱療能促進(jìn)小鼠和人體米色脂肪細(xì)胞中產(chǎn)熱和棕色脂肪基因的表達(dá)，同時(shí)不會(huì)引起應(yīng)激激素水平的變化。研究人員還發(fā)現(xiàn)，局部熱療可能通過激活肥胖小鼠的米色脂肪，從而緩解、減輕肥胖小鼠體重，并治療與肥胖相關(guān)的代謝疾病。

接著，馬欣然 / 徐凌燕研究員對(duì)局部熱療激活米色脂肪的機(jī)制進(jìn)行了探究。發(fā)現(xiàn)HSF1 對(duì)局部熱療激活小鼠體內(nèi)的米色脂肪中的作用十分重要。當(dāng)對(duì) HSF1 缺陷型的肥胖小鼠進(jìn)行局部熱療時(shí)，小鼠體重以及脂肪細(xì)胞數(shù)量升高，胰島素抵抗和肝臟中的脂肪變性嚴(yán)重。當(dāng)用 AAV 腺相關(guān)病毒讓小鼠中米色脂肪組織特異性過表達(dá) HSF1 時(shí)，小鼠體重和脂肪細(xì)胞數(shù)量減少、肝臟中的脂肪變性減輕、胰島素敏感性也有所改善。

局部熱療在體外組織和生物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，均能促進(jìn)脂肪棕色化

為了進(jìn)一步探究 HSF1 在激活米色脂肪中的機(jī)制，研究人員使用 ChIP-seq 技術(shù)，在全基因組范圍內(nèi)篩查并對(duì)比了 HSF1 靶向的下游代謝網(wǎng)絡(luò)。發(fā)現(xiàn)HSF1 可能通過調(diào)控 HNRNPA2B1 (A2B1) 的轉(zhuǎn)錄激活，而 HNRNPA2B1 水平與米色脂肪細(xì)胞的代謝狀態(tài)相關(guān)：在米色脂肪棕色化的過程中，A2B1 的表達(dá)量顯著增高；而當(dāng) A2B1 的表達(dá)量降低時(shí)，米色脂肪則容易處于靜置狀態(tài)。

并且通過 AAV 腺相關(guān)病毒遞送 A2B1 或者 A2B1 shRNA 到小鼠體內(nèi)，探究 A2B1 特異性過表達(dá)激活或者 A2B1 缺陷型小鼠體內(nèi)的米色脂肪組織的功能以及小鼠的代謝特征，發(fā)現(xiàn)A2B1 可促進(jìn)米色脂肪棕色化。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)A2B1 可能是通過影響脂質(zhì)和糖代謝基因的表達(dá)從而對(duì)米色脂肪的功能進(jìn)行調(diào)控，而不是通過剪接或 miRNA 加工。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，位于 HSF1 下游的A2B1 還有可能通過與關(guān)鍵棕色化基因的 3’ UTR 結(jié)合來增強(qiáng)其 mRNA 轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性，從而調(diào)控米色脂肪功能。

此外，為了評(píng)估 HSF1 與人類代謝性狀關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)人 HSF1 等位基因上第 365 位的脯氨酸錯(cuò)義突變?yōu)樘K氨酸時(shí)，其 BMI、血清中的甘油三酯、空腹血糖顯著降低，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后血糖水平顯著降低，γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平顯著降低。說明 HSF1 在人體代謝中的重要作用，并且 HSF1 在脂肪組織細(xì)胞中的特異性激活可能為預(yù)防和治療肥胖提供一種新的方法。

graphic abstract

綜上所述，馬欣然 / 徐凌燕研究員發(fā)現(xiàn)除了冷刺激或者β腎上腺素受體激動(dòng)劑以外，還可以通過局部熱療激活 HSF1-A2B1 調(diào)控途徑，誘導(dǎo)米色脂肪的激活和產(chǎn)能，從而安全、有效地治療肥胖以及胰島素抵抗等相關(guān)代謝性疾病。同時(shí)，為后續(xù)臨床藥物研發(fā)和精準(zhǔn)治療奠定了重要的研究基礎(chǔ)。

文章引用：Li Y, Wang D, Ping X, el. Local hyperthermia therapy induces browning of white fat and treats obesity. Cell. 2022 Feb 24:S0092-8674(22)00144-1. doi: 10.1016/j.cell.2022.02.004. Epub ahead of print. PMID: 35247329.

來自： 生物谷

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