巨噬細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，在人體免疫的第一道防線中起著重要作用。近日，西班牙國家心血管研究中心（CNIC）的研究人員發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在肥胖癥的調(diào)節(jié)中也起著關(guān)鍵作用。他們還闡明了這種調(diào)節(jié)是如何進(jìn)行的。這可能有助于設(shè)計治療肥胖和超重以及一些相關(guān)疾病，如脂肪肝和2型糖尿病的新療法。

該研究于9月17日發(fā)表在《自然-代謝》雜志上，題為“Fgr kinase is required for proinflammatory macrophage activation during diet-induced obesity”

這項研究由José Antonio Enríquez博士和David Sancho博士領(lǐng)導(dǎo)，并與美國加州大學(xué)洛杉磯分校戴維·格芬醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)系/心臟病學(xué)系、東芬蘭大學(xué)和庫奧皮奧大學(xué)醫(yī)院、以及薩拉曼卡大學(xué)和馬德里康普頓斯大學(xué)合作完成。該研究解釋了巨噬細(xì)胞的線粒體代謝激活是如何響應(yīng)過量營養(yǎng)素引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致的脂肪組織炎癥和肥胖的。

Enríquez博士解釋說：“近幾十年來，一些研究證實脂肪組織巨噬細(xì)胞在正常情況下有助于抗炎和修復(fù)環(huán)境。這有助于抑制任何改變這些組織正常功能的過程。這些細(xì)胞被稱為消炎或‘M2型’巨噬細(xì)胞。在某些情況下，M2巨噬細(xì)胞在感染后會產(chǎn)生壓力信號，它們會促進(jìn)炎癥作為機體的防御機制?！?/p>

Enríquez博士說，這些來源于巨噬細(xì)胞的炎癥過程是導(dǎo)致脂肪組織改變的原因，“是肥胖、心血管疾病、脂肪肝和2型糖尿病相關(guān)的代謝綜合征的根源?！边@意味著，面對高脂肪飲食所產(chǎn)生的過量營養(yǎng)，“巨噬細(xì)胞會改變其功能并支持炎癥過程，形成‘M1型’促炎巨噬細(xì)胞?！?/strong>

線粒體代謝變化

這項研究分析了巨噬細(xì)胞代謝變化如何調(diào)節(jié)炎癥過程，這是肥胖和代謝綜合征的基礎(chǔ)。研究人員表示，該研究“揭示了巨噬細(xì)胞對氧化危險信號（即活性氧）的檢測如何導(dǎo)致這些免疫細(xì)胞的線粒體代謝發(fā)生變化，這些細(xì)胞需要與M1促炎類型區(qū)分開來?！边@種氧化應(yīng)激是在病態(tài)肥胖的患者中發(fā)現(xiàn)的，似乎與高脂飲食有關(guān)，而西方飲食中這種飲食普遍存在。

Sancho博士說，這項研究的目的之一，就是證明當(dāng)這種氧化應(yīng)激減少時，“它可以減輕一些與肥胖有關(guān)的有害因素?！?/p>

在以前的研究中，CNIC的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，Fgr蛋白在調(diào)節(jié)線粒體電子傳遞鏈的一種復(fù)合物，即復(fù)合物II方面具有決定性作用，該復(fù)合物可應(yīng)對這種氧化應(yīng)激，并有利于產(chǎn)生促進(jìn)免疫反應(yīng)的信號（細(xì)胞因子和相關(guān)代謝物）。

小鼠的MRI圖像顯示（以淺色顯示）當(dāng)喂高脂飲食時體內(nèi)脂肪增加。巨噬細(xì)胞將這些變化識別為危險的跡象，隨之而來的是M1巨噬細(xì)胞的分化，其特征是脂肪滴的積累（以綠色顯示）。M1s增加與肥胖有關(guān)的炎癥和損害。當(dāng)基因Fgr失活時，巨噬細(xì)胞對壓力信號的敏感性降低，并保持其抗炎保護(hù)作用（M2），從而減少體內(nèi)脂肪的積累。圖片來源：CNIC

研究人員表示，這項研究“證明了相同的分子機制調(diào)節(jié)著控制組織功能的消炎性巨噬細(xì)胞（M2）到脂質(zhì)滴聚集的促炎性巨噬細(xì)胞（M1）的轉(zhuǎn)化過程。這兩種類型細(xì)胞——M2 / M1巨噬細(xì)胞數(shù)量之間的平衡對于身體的正常運轉(zhuǎn)至關(guān)重要?！?/strong>

盡管炎癥是一種正常的身體反應(yīng)，面對急性和短暫的威脅是有益的，但當(dāng)炎癥持續(xù)或慢性時，即使是在低級別的炎癥情況下，炎癥也會造成很大的損害。研究人員解釋說，肥胖和代謝綜合征會導(dǎo)致心血管死亡率和糖尿病的增加。

該研究表明，在缺乏Fgr蛋白的情況下，肝臟會通過生成酮體（通過生酮作用生成的化合物，一種利用人體脂肪作為能源的過程）來增強其消除脂肪的能力。而酮體在尿液中被排出，這進(jìn)一步加強了肥胖對葡萄糖代謝的改變（2型糖尿病）。

在小鼠中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果得到了人類隊列的證實，在該隊列中，作者發(fā)現(xiàn)了Fgr與肥胖的負(fù)面影響之間存在明顯的相關(guān)性。

研究人員得出結(jié)論，他們的數(shù)據(jù)表明使用特定Fgr蛋白抑制劑治療肥胖和/或代謝綜合征患者的潛力。目標(biāo)是減少相關(guān)的炎癥，從而改善與這些疾病（如脂肪肝和2型糖尿?。┫嚓P(guān)的因素，并有助于提高患者的預(yù)期壽命和質(zhì)量。

肥胖與心臟病、腦血管意外、癌癥、脂肪肝、代謝綜合征、高血壓和某些自身免疫性疾病的發(fā)展有關(guān)。營養(yǎng)素攝入過多，缺乏體育活動和遺傳風(fēng)險因素共同導(dǎo)致所需能量與消耗能量之間的失衡，這就是肥胖開始的地方。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-mechanism-immune-cells-obesity.html

【2】https://www.nature.com/articles/s42255-020-00273-8

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