胎盤組織駐留巨噬細(xì)胞霍夫包爾細(xì)胞的研究進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間： 2024-04-24 10:13:46 瀏覽次數(shù)： 3692 次 來源：婦產(chǎn)科空間

引用本文：李粵,李冬,趙光鋒,等. 胎盤組織駐留巨噬細(xì)胞霍夫包爾細(xì)胞的研究進(jìn)展[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志,2024,59(02)：168-172.

【摘要】 胎盤是維持胎兒生長發(fā)育的重要器官?；舴虬鼱柤?xì)胞（HBC）為駐留在胎盤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞，是胎盤絨毛間質(zhì)中唯一的胎兒源性免疫細(xì)胞群。HBC于妊娠18 d左右出現(xiàn)于胎盤中并持續(xù)存在整個(gè)妊娠期，越來越多的研究關(guān)注到HBC在調(diào)節(jié)胎盤發(fā)育、維持免疫耐受微環(huán)境和防御感染等中的關(guān)鍵作用，但目前HBC在妊娠相關(guān)疾病中的功能和表型變化尚未明確。本文從HBC的定義、來源、形態(tài)和表型、功能以及在妊娠相關(guān)疾病中的作用等方面進(jìn)行綜述，以期為HBC的相關(guān)研究提供理論參考。食品安全關(guān)乎著我們每個(gè)人的健康，不安全的食品可能會(huì)引發(fā)食物中毒、過敏反應(yīng)等問題，嚴(yán)重的甚至?xí)＜吧?/p>

霍夫包爾細(xì)胞（Hofbauer cells，HBC）為駐留在胎盤絨毛間質(zhì)內(nèi)的胎盤巨噬細(xì)胞，位置靠近胎兒血管內(nèi)皮和細(xì)胞滋養(yǎng)層，是健康胎盤間質(zhì)中唯一的胎兒源性免疫細(xì)胞群 ［ 1 ］ 。人類HBC的起源仍存在爭(zhēng)議，其可能來源于卵黃囊、胎盤間質(zhì)細(xì)胞或胎兒血液造血干細(xì)胞，最近的研究表明，HBC可能來源于胎盤CD 34 +CD 43 +祖細(xì)胞 ［ 2-4 ］ 。HBC的表型、功能等生理學(xué)特點(diǎn)具有較高的可塑性和適應(yīng)性，最初，HBC具有與原始巨噬細(xì)胞一致的保守特征，即完全缺乏人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅱ類分子的表達(dá)；隨著妊娠的進(jìn)展，HBC中HLAⅡ類分子表達(dá)水平逐漸上調(diào) ［ 2 ］ 。HBC傳統(tǒng)上常被歸類為M2型巨噬細(xì)胞，正常足月妊娠時(shí)80%~90%的HBC以CD 163 +和CD 206 +的M2c或M2a型存在 ［ 5 ］ ，但目前對(duì)各種因素如何影響HBC表型的研究仍有限。HBC被認(rèn)為在調(diào)節(jié)胎盤血管生成 ［ 6 ］ 、促進(jìn)胎盤形態(tài)發(fā)育 ［ 7 ］ 和維持妊娠免疫耐受微環(huán)境 ［ 8 ］ 等過程中起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)前，關(guān)于HBC在子癇前期（PE）、絨毛膜羊膜炎（CA）和妊娠期糖尿?。℅DM）等常見妊娠并發(fā)癥和合并癥中的功能和表型變化尚不明確。全面深入了解HBC的功能，并對(duì)其進(jìn)行合理調(diào)節(jié)，有助于對(duì)這些疾病的診斷和治療，從而改善母親和新生兒健康。本文將從HBC的定義、來源、形態(tài)和表型、功能以及在妊娠相關(guān)疾病中的作用等方面進(jìn)行綜述，以期為HBC的相關(guān)研究提供理論參考。

一、HBC的定義和來源

HBC最早在受精后18 d左右出現(xiàn)于胎盤，在妊娠早、中期的胎盤中數(shù)量豐富，至足月數(shù)量逐漸減少 ［ 1 ］ 。

對(duì)于HBC來源的探索可追溯至19世紀(jì)，隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，21世紀(jì)初逐漸明確HBC來源于胎兒。2008年，Kim等 ［ 3 ］ 在對(duì)原因不明的絨毛膜炎的研究中，通過使用Y染色體特異性探針（DYZ1）的原位雜交技術(shù)首次確定HBC是胎兒來源，而非母體來源。2010年，Van Handel等 ［ 9 ］ 發(fā)現(xiàn)，胎盤巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞在胎盤循環(huán)開始之前就存在，X、Y染色體和微衛(wèi)星PCR證實(shí)這些祖細(xì)胞來源于胎兒。2021年，Thomas等 ［ 1 ］ 研究發(fā)現(xiàn)，男性胎兒供體胎盤HBC表達(dá)男性特定基因RPS4Y1，也說明HBC源于胎兒。

既往研究認(rèn)為，HBC在妊娠期不同階段的起源具有異質(zhì)性 ［ 10 , 11 ］ ，即妊娠早期HBC源自卵黃囊原始造血過程中產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞或胎盤間質(zhì)中的祖細(xì)胞，當(dāng)定向造血開始、胎兒血液通過臍帶與胎盤連通后（約妊娠10周左右），HBC來源于胎兒血液中造血干細(xì)胞衍生的單核細(xì)胞，并開始部分取代最初來自原始造血的HBC群體 ［ 12 , 13 ］ 。2021年，Thomas等 ［ 1 ］ 觀察到妊娠早期HBC的轉(zhuǎn)錄組與卵黃囊原始巨噬細(xì)胞非常相似，卵黃囊是小鼠原始造血發(fā)生的唯一位點(diǎn)，且已經(jīng)被證實(shí)是小鼠首個(gè)胚胎巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的部位，故曾有人類妊娠早期HBC產(chǎn)生于卵黃囊的猜測(cè)。但是，在妊娠18 d左右，卵黃囊中的原始巨噬細(xì)胞和胎盤中的HBC幾乎同時(shí)出現(xiàn)，此時(shí)胚胎血液循環(huán)和胎盤間充質(zhì)血管化尚未開始，且卵黃囊血管不直接與胎盤連接，因此，HBC可能并不是卵黃囊來源，而更可能是在胎盤原位產(chǎn)生的。2023年，Thomas等 ［ 2 ］ 最近的研究證明，除卵黃囊外，人類原始造血還在胎盤中進(jìn)行，妊娠早期HBC起源于一群具有原始卵黃囊祖細(xì)胞保守特征的胎盤紅髓祖細(xì)胞即CD 34 +CD 43 +祖細(xì)胞，該細(xì)胞可在體外分化為原始人類白細(xì)胞DR抗原陰性（HLA-DR neg）的HBC樣巨噬細(xì)胞，且足月胎盤HBC的3個(gè)亞群，即HLA-DR neg、HLA-DR int（HLA-DR中等表達(dá)）和HLA-DR hi（HLA-DR高表達(dá)）HBC與妊娠早期的HLA-DR neg HBC表現(xiàn)出高度相似的DNA甲基化模式，而不同于胎兒血液單核細(xì)胞，說明胎兒血液中的單核細(xì)胞不太可能為HBC的前體細(xì)胞。因此，HBC在整個(gè)孕期可能均起源于胎盤原始造血過程。此外，該研究還表明，隨著妊娠周數(shù)的增加，HBC中HLA-DR表達(dá)上調(diào)可能是由于Ⅱ型反式激活蛋白（CⅡTA）啟動(dòng)子表觀遺傳沉默的減低，提示表觀遺傳及差異甲基化在未來HBC來源的探索中可能具有較大的研究價(jià)值。

二、HBC細(xì)胞的形態(tài)和表型

HBC大小為10~30 μm，具有小的細(xì)胞核、顆粒狀物質(zhì)豐富的細(xì)胞質(zhì)和多形性，根據(jù)細(xì)胞表面帆狀板足、水泡和微皺褶等細(xì)胞表面形態(tài)學(xué)特征的組合可分為4種類型，HBC的形態(tài)隨著妊娠的進(jìn)展和所處微環(huán)境的改變而發(fā)生變化，不同的形態(tài)可能代表了不同的功能 ［ 10 ， 13 ］ 。

傳統(tǒng)上巨噬細(xì)胞在體外條件下受不同因素刺激，可以極化為促炎M1型和抗炎M2型兩種表型。HBC常被歸類為抗炎M2型巨噬細(xì)胞，表達(dá)清道夫受體CD 163、甘露糖受體CD 206、CD 209和分泌白細(xì)胞介素（IL）10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等 ［ 13 ］ 。正常足月妊娠時(shí)80%~90%的HBC以CD 163 +和CD 206 +的M2c或M2a表型存在 ［ 14 ］ 。但由于巨噬細(xì)胞的激活分類方式缺乏對(duì)其在不同組織微環(huán)境等因素的考慮，過于簡單化，用于具有較強(qiáng)可塑性和適應(yīng)性的HBC不甚準(zhǔn)確。事實(shí)上，HBC的表型隨妊娠進(jìn)展和微環(huán)境的變化而改變。最初在胚胎植入過程中，HBC為促炎M1型，高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ分子（MHC-Ⅱ）、CD 80并分泌高水平的促炎因子（如IL-12），既能促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）1細(xì)胞因子反應(yīng)，又具有殺傷微生物的活性；之后，在滋養(yǎng)細(xì)胞侵蛻入膜重塑子宮螺旋動(dòng)脈后，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸1和M2的混合表型 ［ 15 ］ 。隨著妊娠的進(jìn)展，M1/M2比例下降，足月胎盤中分離出的HBC主要為M2型 ［ 16 ］ 。

除傳統(tǒng)巨噬細(xì)胞分型外，還有很多特定表型的研究支持微環(huán)境影響HBC的表型，Thomas等 ［ 1 ］ 通過一種新的流式細(xì)胞儀門控策略，從妊娠早期人類胎盤中分離的HBC具有胎盤生態(tài)位特有的表型，即不表達(dá)HLA-DR，但高表達(dá)葉酸受體2（FOLR2）。正常妊娠的早期胎盤組織中HBC高表達(dá)CD 74，子癇前期孕婦胎盤組織中HBC表面CD 74的表達(dá)顯著低于健康對(duì)照并向促炎M1型巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變 ［ 17 ］ 。人巨細(xì)胞病毒（hCMV）體外感染導(dǎo)致HBC表面C-C趨化因子受體（CCR）5和CD 80的表達(dá)上調(diào) ［ 18 ］ 。CA和致敏患者胎盤組織HBC中無法檢測(cè)到CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）、IL-7R和CCR7等M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物 ［ 19 ］ 。各種因素如何影響HBC表型仍需進(jìn)一步研究，但其群體的M1和M2型乃至不同M2型亞群比率的平衡很可能與其在正常妊娠胎盤中的功能平衡有關(guān)。相反，失衡的HBC亞群可能與病理妊娠結(jié)局有關(guān) ［ 5 ］ 。

三、HBC細(xì)胞的功能

HBC具有廣泛的生物學(xué)功能，包括與其他組織駐留巨噬細(xì)胞共有的抗原呈遞、吞噬功能以及協(xié)調(diào)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)等。此外，HBC還具有調(diào)節(jié)胎盤血管生成、促進(jìn)胎盤形態(tài)發(fā)育、維持妊娠免疫耐受微環(huán)境等較獨(dú)特的功能。

1. HBC調(diào)節(jié)胎盤血管發(fā)育：胎盤是一個(gè)高度血管化和快速生長的器官，人胎盤絨毛血管是胚外中胚層的成血管祖細(xì)胞在孕18~20 d的次級(jí)絨毛中通過血管發(fā)生形成原始管狀空腔，隨后通過血管生成和血管重塑形成絨毛血管樹。Seval等 ［ 20 ］ 的研究表明，妊娠早期大多數(shù)HBC與血管生成細(xì)胞索和原始血管管腔緊密接觸或位于兩者之間，HBC與血管生成結(jié)構(gòu)的數(shù)量有明顯的正相關(guān)性。妊娠晚期的HBC也常在靠近胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞處出現(xiàn) ［ 21 ］ 。2021年，單細(xì)胞測(cè)序及配受體分析發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期絨毛組織中豐富且活躍的HBC通過分泌多種促血管生長因子與胎兒內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。HBC可產(chǎn)生促血管形成的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） ［ 21 ］ 、血管生成素2（Ang-2） ［ 22 ］ 、IL-17 ［ 23 ］ 、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF2）、骨橋蛋白（OPN）等因子和調(diào)控血管基底膜厚度的金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）9等，從而介導(dǎo)細(xì)胞間交流來調(diào)節(jié)胎盤血管發(fā)育 ［ 1 ］ 。其中，VEGF與胎盤血管發(fā)生和血管生成前體細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，促進(jìn)胎盤早期微血管連接 ［ 24 ］ 。體外實(shí)驗(yàn)表明，正常妊娠的早期胎盤組織中HBC比母體來源的單核巨噬細(xì)胞或腹腔巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的VEGF-A、FGF2和MMP-9等 ［ 1 ］ 。正常孕婦胎盤組織中分離的HBC培養(yǎng)上清液能夠促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的成環(huán) ［ 21 ］ 。Freyer等 ［ 6 ］ 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pu.1轉(zhuǎn)錄因子突變小鼠的胎盤不能發(fā)育出巨噬細(xì)胞，且胎盤的血管化程度很低，提示，HBC對(duì)調(diào)節(jié)胎盤血管發(fā)育可起到關(guān)鍵作用。

2. HBC調(diào)節(jié)胎盤組織重塑和絨毛樹分支形成：胎盤由分支狀的絨毛樹網(wǎng)絡(luò)組成，為胎兒的正常發(fā)育提供充足的營養(yǎng)。妊娠早、中期是絨毛生長和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑特別活躍的時(shí)期，在此時(shí)HBC已經(jīng)出現(xiàn)在了絨毛間質(zhì)通道內(nèi)，HBC根據(jù)形成通道的間充質(zhì)細(xì)胞突起的排列和通道大小調(diào)整形狀并在通道間遷移，從而完成HBC細(xì)胞群內(nèi)及與絨毛中其他細(xì)胞間的通信 ［ 25 ］ 。在體外，HBC可通過產(chǎn)生VEGF、IL-11等因子調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化、遷移、侵襲和黏附 ［ 26 ］ 。在整個(gè)妊娠期間，HBC是絨毛內(nèi)分泌Spry-1、2和3蛋白的主要細(xì)胞，這些蛋白能夠促進(jìn)合體滋養(yǎng)細(xì)胞的生長和絨毛分支。同時(shí)，Spry蛋白在與滋養(yǎng)細(xì)胞位置接近的HBC中表達(dá)更顯著，絨毛內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的FGF-4及絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的FGF-10刺激HBC中Spry-2的表達(dá)，表明HBC通過細(xì)胞間相互作用促進(jìn)絨毛形成 ［ 7 ］ 。HBC還能夠攝取膠原或通過表達(dá)MMP分解膠原從而參與ECM重塑 ［ 25 ］ 。此外，HBC高表達(dá)CD 163、CD 68、AXL受體酪氨酸激酶和T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子1（Tim-1）等一系列清道夫受體并識(shí)別凋亡細(xì)胞，可通過胞葬作用（efferocytosis）有效清除細(xì)胞碎片來幫助胎盤發(fā)育 ［ 11 ］ 。TGF-β在妊娠早期胎盤組織損傷部位高表達(dá)并趨化HBC使其聚集在纖維蛋白壞死處參與組織修復(fù) ［ 11 ］ 。這些證據(jù)表明，HBC在胎盤形成過程中參與調(diào)節(jié)組織重塑和絨毛樹分支形成。

3. HBC參與調(diào)節(jié)及維持妊娠免疫耐受微環(huán)境：正常妊娠過程中，母體在對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受的同時(shí)需對(duì)病原體保持先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。妊娠期多種免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的共同作用使母體總體上對(duì)胎兒呈現(xiàn)免疫耐受狀態(tài) ［ 27 , 28 ］ 。自妊娠早期至足月，HBC的表型從胎盤植入時(shí)的促炎M1型逐漸向有利于免疫耐受的抗炎M2型轉(zhuǎn)變 ［ 29 ］ 。HBC還表達(dá)非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子如HLA-E，這類分子可抑制子宮自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性 ［ 30 ］ 。HBC表達(dá)的CD 95-L參與誘導(dǎo)抗胎兒抗原的CD 95 + T淋巴細(xì)胞凋亡 ［ 8 ］ 。在細(xì)菌感染誘導(dǎo)HBC向促炎M1型轉(zhuǎn)化的情況下，HBC仍高表達(dá)免疫抑制因子 ［ 31 ］ 。以上研究提示了HBC在調(diào)節(jié)及維持妊娠免疫耐受微環(huán)境中的重要作用。

4. HBC在母胎界面抗感染免疫反應(yīng)中的作用：作為胎盤中唯一的胎兒來源免疫細(xì)胞群，HBC可在母胎界面抗感染反應(yīng)中起到一定的防御作用。然而，HBC的抗炎M2表型使得其在母胎界面抗感染免疫中主要表現(xiàn)為類似Th2的反應(yīng)特征，即具有多種免疫抑制活性，不能高效地控制病原體的感染 ［ 5 ］ 。體外條件下，HBC表達(dá)的Toll樣受體（TLR）2、TLR3和TLR4可以分別識(shí)別革蘭陽性菌、病毒雙鏈RNA和革蘭陰性菌并作出反應(yīng)，吞噬病原體 ［ 32 ］ ，利用酸化的溶酶體、活性氧和組織蛋白酶B等機(jī)制殺死細(xì)菌，但目前尚無實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明HBC在體內(nèi)能夠殺死微生物 ［ 33 ］ 。

HBC對(duì)不同病毒的作用具有差異性。HBC可將人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）聚集并隔離于四跨膜蛋白CD 81和CD 9標(biāo)記的酸性區(qū)室中以及誘導(dǎo)IL-10等免疫調(diào)節(jié)因子，從而限制細(xì)胞內(nèi)病毒的復(fù)制 ［ 34 ］ 。與HIV不同，HBC對(duì)寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）和HCMV則具有容許性：ZIKV與HCMV與抗體形成復(fù)合物后，均通過抗體Fc段與HBC表面Fcγ受體結(jié)合進(jìn)入并感染HBC，抑制HBC的抗病毒反應(yīng)并在HBC內(nèi)復(fù)制擴(kuò)增 ［ 35 ］ 。對(duì)于新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），一項(xiàng)對(duì)22份感染SARS-CoV-2的胎盤的回顧性研究顯示，僅在4份（18.2%）胎盤組織中發(fā)現(xiàn)HBC病毒抗原或RNA陽性，由于陽性染色并不代表完整的病毒進(jìn)入HBC，SARS-CoV-2能否在HBC中復(fù)制尚未確定 ［ 36 ］ 。

目前，關(guān)于HBC與病原微生物相互作用的研究相對(duì)較少，一些疑問仍未得到徹底解釋，如HBC與病毒-免疫復(fù)合物的相互作用如何影響抗微生物防御，為什么HBC對(duì)病毒感染有選擇性，病毒最初如何到達(dá)HBC以及如何進(jìn)一步擴(kuò)散至胎兒循環(huán)，病原體感染后HBC的表型和功能如何變化等。以上問題的進(jìn)一步研究，可能對(duì)開發(fā)預(yù)防先天性傳播的干預(yù)措施、減少母胎界面感染的胎盤傳播有關(guān)鍵價(jià)值。

四、HBC與妊娠相關(guān)疾病

多種妊娠相關(guān)性疾病，包括PE ［ 17 ， 37 ］ 、CA和GDM等 ［ 38 ］ ，均可見HBC的數(shù)量、形態(tài)、基因表達(dá)和表型等特征的改變，但具體機(jī)制尚不明確。

1. PE：PE是妊娠期常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，目前普遍認(rèn)為與子宮螺旋動(dòng)脈重塑不足以及母胎免疫耐受失衡相關(guān) ［ 39 ］ 。子宮螺旋動(dòng)脈重塑異常導(dǎo)致胎盤缺血、缺氧，從而形成氧化應(yīng)激水平升高、炎癥因子增多和抑炎因子降低的胎盤微環(huán)境，這種微環(huán)境可能影響HBC的表型 ［ 40 ］ 。PE孕婦胎盤組織中CD 14、CD 163、CD 206、CD 209和CD 74陽性的HBC數(shù)量明顯減少 ［ 17 ， 37 ］ ，且HBC表達(dá)的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及CC趨化因子配體（CCL）5、CCL2等促炎因子顯著上調(diào) ［ 17 ］ ，抗炎因子IL-10下調(diào) ［ 37 ］ 。體外實(shí)驗(yàn)表明，HBC中CD 74的下調(diào)使HBC對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的黏附力減弱、炎癥因子的水平升高 ［ 17 ］ 。以上研究結(jié)果提示，HBC表型和功能的改變可能在PE的病理生理機(jī)制中起關(guān)鍵作用 ［ 37 ］ 。另一方面，HBC來源的骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）信號(hào)通路的激活可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲和血管生成擬態(tài)，代償PE滋養(yǎng)細(xì)胞淺浸潤，緩解模型鼠PE樣癥狀 ［ 41 ］ 。

2. CA：CA是由于大腸埃希菌、B組鏈球菌等細(xì)菌侵襲胎膜和羊膜引起的急性感染，最常見于孕婦陰道炎導(dǎo)致的上行感染。目前，對(duì)CA孕婦HBC數(shù)量和功能的變化缺乏共識(shí)。有研究認(rèn)為，CA孕婦HBC中促炎因子IL-1β的表達(dá)上調(diào)，抗炎因子IL-10表達(dá)下調(diào)，且體外條件下HBC不能成熟為具有調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞殺傷活動(dòng)功能的多核巨細(xì)胞 ［ 42 , 43 ］ 。此外，有學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)證明，CA孕婦胎盤中HBC會(huì)釋放能夠殺死細(xì)菌的巨噬細(xì)胞胞外陷阱從而抑制細(xì)菌的入侵 ［ 44 ］ 。由于HBC在CA孕婦胎盤中的分布是不均勻的，HBC的總數(shù)量可能沒有變化或減少，但是CD 68 +細(xì)胞數(shù)量的局灶性增加可能與CA有關(guān) ［ 45 ］ 。還有研究表明，CA孕婦HBC的M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD 209、CD 163和CD 206等的表達(dá)水平無顯著變化，提示，HBC的M2型極化可能不受CA的影響 ［ 19 ］ 。

3. GDM：妊娠期間，母體為確保胎兒的能量和營養(yǎng)供應(yīng)會(huì)建立生理性胰島素抵抗以形成跨胎盤的葡萄糖梯度，母親對(duì)該胰島素抵抗的不適應(yīng)可導(dǎo)致GDM的發(fā)生 ［ 46 ］ 。有研究表明，GDM孕婦的HBC存在抗炎與促炎表型不平衡，且在體外高葡萄糖條件下，大鼠中分離得到的HBC從抗炎M2型向促炎M1型轉(zhuǎn)化，即CD 11b陽性細(xì)胞與CD 11c陽性細(xì)胞的比例上升 ［ 47 ］ 。而另一項(xiàng)研究卻表明，HBC在GDM低度炎癥情況下仍然保持抗炎M2表型，CD 206和CD 209表達(dá)水平上調(diào) ［ 48 ］ 。此外，Schliefsteiner等 ［ 49 ］ 發(fā)現(xiàn)，胎盤中脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LpPLA2）主要由HBC表達(dá)，從GDM孕婦胎盤分離出的HBC受胰島素、瘦素和促炎細(xì)胞因子的作用使得LpPLA2的活性升高，提示了HBC對(duì)胎盤內(nèi)皮細(xì)胞和胎兒發(fā)揮抗氧化的保護(hù)功能。GDM中HBC表型和功能改變的相關(guān)研究很少且缺乏共識(shí)，仍需進(jìn)一步研究。

五、總結(jié)與展望

HBC作為胎盤中唯一的胎兒來源免疫細(xì)胞群，在胎盤發(fā)育和妊娠調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。HBC的胎兒來源雖已證實(shí)，但HBC的具體發(fā)生過程仍未徹底闡明。目前很少有研究對(duì)妊娠前3個(gè)月和足月胎盤的HBC進(jìn)行比較，因此，妊娠進(jìn)程和胎盤微環(huán)境的變化如何影響HBC的特性可能是未來有價(jià)值的研究方向。而且，HBC與胎盤中滋養(yǎng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的相互作用也有待進(jìn)一步探索。現(xiàn)有研究對(duì)HBC在妊娠相關(guān)疾病中的作用仍是初步認(rèn)識(shí)且缺乏共識(shí)，需要更深入探索其在妊娠相關(guān)疾病發(fā)生中的具體作用。HBC較高的可塑性和適應(yīng)性增加了研究的復(fù)雜性，但這也使HBC可能成為治療妊娠相關(guān)疾病潛在的靶點(diǎn)。同時(shí)，由于缺乏合適的動(dòng)物模型，建立高純度、高產(chǎn)量的人類胎盤HBC分離培養(yǎng)方法，開發(fā)含有HBC的胎盤類器官等體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，將有助于更好地探索HBC的特性。相信隨著更多HBC奧秘的發(fā)現(xiàn)，人們會(huì)更全面地認(rèn)識(shí)HBC并對(duì)其進(jìn)行合理調(diào)節(jié)，這可為妊娠相關(guān)疾病的診斷和治療提供新思路。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

【參考文獻(xiàn)】略

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