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胎盤組織駐留巨噬細胞霍夫包爾細胞的研究進展中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月25日 01:33

胎盤組織駐留巨噬細胞霍夫包爾細胞的研究進展

發(fā)布時間： 2024-04-24 10:13:46 瀏覽次數(shù)： 3692 次來源：婦產科空間

引用本文：李粵,李冬,趙光鋒,等. 胎盤組織駐留巨噬細胞霍夫包爾細胞的研究進展[J]. 中華婦產科雜志,2024,59(02)：168-172.

【摘要】 胎盤是維持胎兒生長發(fā)育的重要器官。霍夫包爾細胞（HBC）為駐留在胎盤組織內的巨噬細胞，是胎盤絨毛間質中唯一的胎兒源性免疫細胞群。HBC于妊娠18 d左右出現(xiàn)于胎盤中并持續(xù)存在整個妊娠期，越來越多的研究關注到HBC在調節(jié)胎盤發(fā)育、維持免疫耐受微環(huán)境和防御感染等中的關鍵作用，但目前HBC在妊娠相關疾病中的功能和表型變化尚未明確。本文從HBC的定義、來源、形態(tài)和表型、功能以及在妊娠相關疾病中的作用等方面進行綜述，以期為HBC的相關研究提供理論參考。食品安全關乎著我們每個人的健康，不安全的食品可能會引發(fā)食物中毒、過敏反應等問題，嚴重的甚至會危及生命。

霍夫包爾細胞（Hofbauer cells，HBC）為駐留在胎盤絨毛間質內的胎盤巨噬細胞，位置靠近胎兒血管內皮和細胞滋養(yǎng)層，是健康胎盤間質中唯一的胎兒源性免疫細胞群［ 1 ］。人類HBC的起源仍存在爭議，其可能來源于卵黃囊、胎盤間質細胞或胎兒血液造血干細胞，最近的研究表明，HBC可能來源于胎盤CD 34 +CD 43 +祖細胞［ 2-4 ］。HBC的表型、功能等生理學特點具有較高的可塑性和適應性，最初，HBC具有與原始巨噬細胞一致的保守特征，即完全缺乏人類白細胞抗原（HLA）Ⅱ類分子的表達；隨著妊娠的進展，HBC中HLAⅡ類分子表達水平逐漸上調［ 2 ］。HBC傳統(tǒng)上常被歸類為M2型巨噬細胞，正常足月妊娠時80%~90%的HBC以CD 163 +和CD 206 +的M2c或M2a型存在［ 5 ］，但目前對各種因素如何影響HBC表型的研究仍有限。HBC被認為在調節(jié)胎盤血管生成［ 6 ］、促進胎盤形態(tài)發(fā)育［ 7 ］和維持妊娠免疫耐受微環(huán)境［ 8 ］等過程中起著關鍵的作用。當前，關于HBC在子癇前期（PE）、絨毛膜羊膜炎（CA）和妊娠期糖尿?。℅DM）等常見妊娠并發(fā)癥和合并癥中的功能和表型變化尚不明確。全面深入了解HBC的功能，并對其進行合理調節(jié)，有助于對這些疾病的診斷和治療，從而改善母親和新生兒健康。本文將從HBC的定義、來源、形態(tài)和表型、功能以及在妊娠相關疾病中的作用等方面進行綜述，以期為HBC的相關研究提供理論參考。

一、HBC的定義和來源

HBC最早在受精后18 d左右出現(xiàn)于胎盤，在妊娠早、中期的胎盤中數(shù)量豐富，至足月數(shù)量逐漸減少［ 1 ］。

對于HBC來源的探索可追溯至19世紀，隨著實驗技術的發(fā)展，21世紀初逐漸明確HBC來源于胎兒。2008年，Kim等［ 3 ］在對原因不明的絨毛膜炎的研究中，通過使用Y染色體特異性探針（DYZ1）的原位雜交技術首次確定HBC是胎兒來源，而非母體來源。2010年，Van Handel等［ 9 ］發(fā)現(xiàn)，胎盤巨噬細胞祖細胞在胎盤循環(huán)開始之前就存在，X、Y染色體和微衛(wèi)星PCR證實這些祖細胞來源于胎兒。2021年，Thomas等［ 1 ］研究發(fā)現(xiàn)，男性胎兒供體胎盤HBC表達男性特定基因RPS4Y1，也說明HBC源于胎兒。

既往研究認為，HBC在妊娠期不同階段的起源具有異質性［ 10 , 11 ］，即妊娠早期HBC源自卵黃囊原始造血過程中產生的巨噬細胞或胎盤間質中的祖細胞，當定向造血開始、胎兒血液通過臍帶與胎盤連通后（約妊娠10周左右），HBC來源于胎兒血液中造血干細胞衍生的單核細胞，并開始部分取代最初來自原始造血的HBC群體［ 12 , 13 ］。2021年，Thomas等［ 1 ］觀察到妊娠早期HBC的轉錄組與卵黃囊原始巨噬細胞非常相似，卵黃囊是小鼠原始造血發(fā)生的唯一位點，且已經(jīng)被證實是小鼠首個胚胎巨噬細胞產生的部位，故曾有人類妊娠早期HBC產生于卵黃囊的猜測。但是，在妊娠18 d左右，卵黃囊中的原始巨噬細胞和胎盤中的HBC幾乎同時出現(xiàn)，此時胚胎血液循環(huán)和胎盤間充質血管化尚未開始，且卵黃囊血管不直接與胎盤連接，因此，HBC可能并不是卵黃囊來源，而更可能是在胎盤原位產生的。2023年，Thomas等［ 2 ］最近的研究證明，除卵黃囊外，人類原始造血還在胎盤中進行，妊娠早期HBC起源于一群具有原始卵黃囊祖細胞保守特征的胎盤紅髓祖細胞即CD 34 +CD 43 +祖細胞，該細胞可在體外分化為原始人類白細胞DR抗原陰性（HLA-DR neg）的HBC樣巨噬細胞，且足月胎盤HBC的3個亞群，即HLA-DR neg、HLA-DR int（HLA-DR中等表達）和HLA-DR hi（HLA-DR高表達）HBC與妊娠早期的HLA-DR neg HBC表現(xiàn)出高度相似的DNA甲基化模式，而不同于胎兒血液單核細胞，說明胎兒血液中的單核細胞不太可能為HBC的前體細胞。因此，HBC在整個孕期可能均起源于胎盤原始造血過程。此外，該研究還表明，隨著妊娠周數(shù)的增加，HBC中HLA-DR表達上調可能是由于Ⅱ型反式激活蛋白（CⅡTA）啟動子表觀遺傳沉默的減低，提示表觀遺傳及差異甲基化在未來HBC來源的探索中可能具有較大的研究價值。

二、HBC細胞的形態(tài)和表型

HBC大小為10~30 μm，具有小的細胞核、顆粒狀物質豐富的細胞質和多形性，根據(jù)細胞表面帆狀板足、水泡和微皺褶等細胞表面形態(tài)學特征的組合可分為4種類型，HBC的形態(tài)隨著妊娠的進展和所處微環(huán)境的改變而發(fā)生變化，不同的形態(tài)可能代表了不同的功能［ 10 ， 13 ］。

傳統(tǒng)上巨噬細胞在體外條件下受不同因素刺激，可以極化為促炎M1型和抗炎M2型兩種表型。HBC常被歸類為抗炎M2型巨噬細胞，表達清道夫受體CD 163、甘露糖受體CD 206、CD 209和分泌白細胞介素（IL）10、轉化生長因子β（TGF-β）等［ 13 ］。正常足月妊娠時80%~90%的HBC以CD 163 +和CD 206 +的M2c或M2a表型存在［ 14 ］。但由于巨噬細胞的激活分類方式缺乏對其在不同組織微環(huán)境等因素的考慮，過于簡單化，用于具有較強可塑性和適應性的HBC不甚準確。事實上，HBC的表型隨妊娠進展和微環(huán)境的變化而改變。最初在胚胎植入過程中，HBC為促炎M1型，高表達主要組織相容性復合物Ⅱ分子（MHC-Ⅱ）、CD 80并分泌高水平的促炎因子（如IL-12），既能促進細胞介導的輔助性T淋巴細胞（Th）1細胞因子反應，又具有殺傷微生物的活性；之后，在滋養(yǎng)細胞侵蛻入膜重塑子宮螺旋動脈后，逐漸轉變?yōu)镸1和M2的混合表型［ 15 ］。隨著妊娠的進展，M1/M2比例下降，足月胎盤中分離出的HBC主要為M2型［ 16 ］。

除傳統(tǒng)巨噬細胞分型外，還有很多特定表型的研究支持微環(huán)境影響HBC的表型，Thomas等［ 1 ］通過一種新的流式細胞儀門控策略，從妊娠早期人類胎盤中分離的HBC具有胎盤生態(tài)位特有的表型，即不表達HLA-DR，但高表達葉酸受體2（FOLR2）。正常妊娠的早期胎盤組織中HBC高表達CD 74，子癇前期孕婦胎盤組織中HBC表面CD 74的表達顯著低于健康對照并向促炎M1型巨噬細胞表型轉變［ 17 ］。人巨細胞病毒（hCMV）體外感染導致HBC表面C-C趨化因子受體（CCR）5和CD 80的表達上調［ 18 ］。CA和致敏患者胎盤組織HBC中無法檢測到CX3C趨化因子受體1（CX3CR1）、IL-7R和CCR7等M1型巨噬細胞標志物［ 19 ］。各種因素如何影響HBC表型仍需進一步研究，但其群體的M1和M2型乃至不同M2型亞群比率的平衡很可能與其在正常妊娠胎盤中的功能平衡有關。相反，失衡的HBC亞群可能與病理妊娠結局有關［ 5 ］。

三、HBC細胞的功能

HBC具有廣泛的生物學功能，包括與其他組織駐留巨噬細胞共有的抗原呈遞、吞噬功能以及協(xié)調先天性和適應性免疫反應等。此外，HBC還具有調節(jié)胎盤血管生成、促進胎盤形態(tài)發(fā)育、維持妊娠免疫耐受微環(huán)境等較獨特的功能。

1. HBC調節(jié)胎盤血管發(fā)育：胎盤是一個高度血管化和快速生長的器官，人胎盤絨毛血管是胚外中胚層的成血管祖細胞在孕18~20 d的次級絨毛中通過血管發(fā)生形成原始管狀空腔，隨后通過血管生成和血管重塑形成絨毛血管樹。Seval等［ 20 ］的研究表明，妊娠早期大多數(shù)HBC與血管生成細胞索和原始血管管腔緊密接觸或位于兩者之間，HBC與血管生成結構的數(shù)量有明顯的正相關性。妊娠晚期的HBC也常在靠近胎盤血管內皮細胞處出現(xiàn) ［ 21 ］。2021年，單細胞測序及配受體分析發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期絨毛組織中豐富且活躍的HBC通過分泌多種促血管生長因子與胎兒內皮細胞相互作用。HBC可產生促血管形成的血管內皮生長因子（VEGF）［ 21 ］、血管生成素2（Ang-2）［ 22 ］、IL-17 ［ 23 ］、成纖維細胞生長因子（FGF2）、骨橋蛋白（OPN）等因子和調控血管基底膜厚度的金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）、基質金屬蛋白酶（MMP）9等，從而介導細胞間交流來調節(jié)胎盤血管發(fā)育［ 1 ］。其中，VEGF與胎盤血管發(fā)生和血管生成前體細胞上的VEGF受體結合誘導內皮細胞的增殖和遷移，促進胎盤早期微血管連接［ 24 ］。體外實驗表明，正常妊娠的早期胎盤組織中HBC比母體來源的單核巨噬細胞或腹腔巨噬細胞表達更高水平的VEGF-A、FGF2和MMP-9等［ 1 ］。正常孕婦胎盤組織中分離的HBC培養(yǎng)上清液能夠促進人臍靜脈內皮細胞的成環(huán) ［ 21 ］。Freyer等［ 6 ］進一步研究發(fā)現(xiàn)，Pu.1轉錄因子突變小鼠的胎盤不能發(fā)育出巨噬細胞，且胎盤的血管化程度很低，提示，HBC對調節(jié)胎盤血管發(fā)育可起到關鍵作用。

2. HBC調節(jié)胎盤組織重塑和絨毛樹分支形成：胎盤由分支狀的絨毛樹網(wǎng)絡組成，為胎兒的正常發(fā)育提供充足的營養(yǎng)。妊娠早、中期是絨毛生長和細胞外基質（ECM）重塑特別活躍的時期，在此時HBC已經(jīng)出現(xiàn)在了絨毛間質通道內，HBC根據(jù)形成通道的間充質細胞突起的排列和通道大小調整形狀并在通道間遷移，從而完成HBC細胞群內及與絨毛中其他細胞間的通信［ 25 ］。在體外，HBC可通過產生VEGF、IL-11等因子調節(jié)滋養(yǎng)細胞增殖、分化、遷移、侵襲和黏附［ 26 ］。在整個妊娠期間，HBC是絨毛內分泌Spry-1、2和3蛋白的主要細胞，這些蛋白能夠促進合體滋養(yǎng)細胞的生長和絨毛分支。同時，Spry蛋白在與滋養(yǎng)細胞位置接近的HBC中表達更顯著，絨毛內皮細胞表達的FGF-4及絨毛外滋養(yǎng)細胞表達的FGF-10刺激HBC中Spry-2的表達，表明HBC通過細胞間相互作用促進絨毛形成［ 7 ］。HBC還能夠攝取膠原或通過表達MMP分解膠原從而參與ECM重塑［ 25 ］。此外，HBC高表達CD 163、CD 68、AXL受體酪氨酸激酶和T淋巴細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域分子1（Tim-1）等一系列清道夫受體并識別凋亡細胞，可通過胞葬作用（efferocytosis）有效清除細胞碎片來幫助胎盤發(fā)育［ 11 ］。TGF-β在妊娠早期胎盤組織損傷部位高表達并趨化HBC使其聚集在纖維蛋白壞死處參與組織修復［ 11 ］。這些證據(jù)表明，HBC在胎盤形成過程中參與調節(jié)組織重塑和絨毛樹分支形成。

3. HBC參與調節(jié)及維持妊娠免疫耐受微環(huán)境：正常妊娠過程中，母體在對胎兒產生免疫耐受的同時需對病原體保持先天性和適應性免疫反應。妊娠期多種免疫細胞和細胞因子的共同作用使母體總體上對胎兒呈現(xiàn)免疫耐受狀態(tài) ［ 27 , 28 ］。自妊娠早期至足月，HBC的表型從胎盤植入時的促炎M1型逐漸向有利于免疫耐受的抗炎M2型轉變［ 29 ］。HBC還表達非經(jīng)典的HLA-Ⅰ類分子如HLA-E，這類分子可抑制子宮自然殺傷（NK）細胞的細胞毒性［ 30 ］。HBC表達的CD 95-L參與誘導抗胎兒抗原的CD 95 + T淋巴細胞凋亡［ 8 ］。在細菌感染誘導HBC向促炎M1型轉化的情況下，HBC仍高表達免疫抑制因子［ 31 ］。以上研究提示了HBC在調節(jié)及維持妊娠免疫耐受微環(huán)境中的重要作用。

4. HBC在母胎界面抗感染免疫反應中的作用：作為胎盤中唯一的胎兒來源免疫細胞群，HBC可在母胎界面抗感染反應中起到一定的防御作用。然而，HBC的抗炎M2表型使得其在母胎界面抗感染免疫中主要表現(xiàn)為類似Th2的反應特征，即具有多種免疫抑制活性，不能高效地控制病原體的感染［ 5 ］。體外條件下，HBC表達的Toll樣受體（TLR）2、TLR3和TLR4可以分別識別革蘭陽性菌、病毒雙鏈RNA和革蘭陰性菌并作出反應，吞噬病原體［ 32 ］，利用酸化的溶酶體、活性氧和組織蛋白酶B等機制殺死細菌，但目前尚無實驗證據(jù)表明HBC在體內能夠殺死微生物［ 33 ］。

HBC對不同病毒的作用具有差異性。HBC可將人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）聚集并隔離于四跨膜蛋白CD 81和CD 9標記的酸性區(qū)室中以及誘導IL-10等免疫調節(jié)因子，從而限制細胞內病毒的復制［ 34 ］。與HIV不同，HBC對寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）和HCMV則具有容許性：ZIKV與HCMV與抗體形成復合物后，均通過抗體Fc段與HBC表面Fcγ受體結合進入并感染HBC，抑制HBC的抗病毒反應并在HBC內復制擴增［ 35 ］。對于新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），一項對22份感染SARS-CoV-2的胎盤的回顧性研究顯示，僅在4份（18.2%）胎盤組織中發(fā)現(xiàn)HBC病毒抗原或RNA陽性，由于陽性染色并不代表完整的病毒進入HBC，SARS-CoV-2能否在HBC中復制尚未確定［ 36 ］。

目前，關于HBC與病原微生物相互作用的研究相對較少，一些疑問仍未得到徹底解釋，如HBC與病毒-免疫復合物的相互作用如何影響抗微生物防御，為什么HBC對病毒感染有選擇性，病毒最初如何到達HBC以及如何進一步擴散至胎兒循環(huán)，病原體感染后HBC的表型和功能如何變化等。以上問題的進一步研究，可能對開發(fā)預防先天性傳播的干預措施、減少母胎界面感染的胎盤傳播有關鍵價值。

四、HBC與妊娠相關疾病

多種妊娠相關性疾病，包括PE ［ 17 ， 37 ］、CA和GDM等［ 38 ］，均可見HBC的數(shù)量、形態(tài)、基因表達和表型等特征的改變，但具體機制尚不明確。

1. PE：PE是妊娠期常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制至今尚未闡明，目前普遍認為與子宮螺旋動脈重塑不足以及母胎免疫耐受失衡相關［ 39 ］。子宮螺旋動脈重塑異常導致胎盤缺血、缺氧，從而形成氧化應激水平升高、炎癥因子增多和抑炎因子降低的胎盤微環(huán)境，這種微環(huán)境可能影響HBC的表型［ 40 ］。PE孕婦胎盤組織中CD 14、CD 163、CD 206、CD 209和CD 74陽性的HBC數(shù)量明顯減少［ 17 ， 37 ］，且HBC表達的腫瘤壞死因子α（TNF-α）及CC趨化因子配體（CCL）5、CCL2等促炎因子顯著上調［ 17 ］，抗炎因子IL-10下調［ 37 ］。體外實驗表明，HBC中CD 74的下調使HBC對滋養(yǎng)細胞的黏附力減弱、炎癥因子的水平升高［ 17 ］。以上研究結果提示，HBC表型和功能的改變可能在PE的病理生理機制中起關鍵作用［ 37 ］。另一方面，HBC來源的骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）信號通路的激活可促進滋養(yǎng)細胞侵襲和血管生成擬態(tài)，代償PE滋養(yǎng)細胞淺浸潤，緩解模型鼠PE樣癥狀［ 41 ］。

2. CA：CA是由于大腸埃希菌、B組鏈球菌等細菌侵襲胎膜和羊膜引起的急性感染，最常見于孕婦陰道炎導致的上行感染。目前，對CA孕婦HBC數(shù)量和功能的變化缺乏共識。有研究認為，CA孕婦HBC中促炎因子IL-1β的表達上調，抗炎因子IL-10表達下調，且體外條件下HBC不能成熟為具有調節(jié)炎癥和細胞殺傷活動功能的多核巨細胞［ 42 , 43 ］。此外，有學者通過體外實驗證明，CA孕婦胎盤中HBC會釋放能夠殺死細菌的巨噬細胞胞外陷阱從而抑制細菌的入侵［ 44 ］。由于HBC在CA孕婦胎盤中的分布是不均勻的，HBC的總數(shù)量可能沒有變化或減少，但是CD 68 +細胞數(shù)量的局灶性增加可能與CA有關［ 45 ］。還有研究表明，CA孕婦HBC的M2型巨噬細胞標志物CD 209、CD 163和CD 206等的表達水平無顯著變化，提示，HBC的M2型極化可能不受CA的影響［ 19 ］。

3. GDM：妊娠期間，母體為確保胎兒的能量和營養(yǎng)供應會建立生理性胰島素抵抗以形成跨胎盤的葡萄糖梯度，母親對該胰島素抵抗的不適應可導致GDM的發(fā)生［ 46 ］。有研究表明，GDM孕婦的HBC存在抗炎與促炎表型不平衡，且在體外高葡萄糖條件下，大鼠中分離得到的HBC從抗炎M2型向促炎M1型轉化，即CD 11b陽性細胞與CD 11c陽性細胞的比例上升［ 47 ］。而另一項研究卻表明，HBC在GDM低度炎癥情況下仍然保持抗炎M2表型，CD 206和CD 209表達水平上調［ 48 ］。此外，Schliefsteiner等［ 49 ］發(fā)現(xiàn)，胎盤中脂蛋白相關磷脂酶A2（LpPLA2）主要由HBC表達，從GDM孕婦胎盤分離出的HBC受胰島素、瘦素和促炎細胞因子的作用使得LpPLA2的活性升高，提示了HBC對胎盤內皮細胞和胎兒發(fā)揮抗氧化的保護功能。GDM中HBC表型和功能改變的相關研究很少且缺乏共識，仍需進一步研究。

五、總結與展望

HBC作為胎盤中唯一的胎兒來源免疫細胞群，在胎盤發(fā)育和妊娠調節(jié)中至關重要。HBC的胎兒來源雖已證實，但HBC的具體發(fā)生過程仍未徹底闡明。目前很少有研究對妊娠前3個月和足月胎盤的HBC進行比較，因此，妊娠進程和胎盤微環(huán)境的變化如何影響HBC的特性可能是未來有價值的研究方向。而且，HBC與胎盤中滋養(yǎng)細胞、內皮細胞和成纖維細胞的相互作用也有待進一步探索。現(xiàn)有研究對HBC在妊娠相關疾病中的作用仍是初步認識且缺乏共識，需要更深入探索其在妊娠相關疾病發(fā)生中的具體作用。HBC較高的可塑性和適應性增加了研究的復雜性，但這也使HBC可能成為治療妊娠相關疾病潛在的靶點。同時，由于缺乏合適的動物模型，建立高純度、高產量的人類胎盤HBC分離培養(yǎng)方法，開發(fā)含有HBC的胎盤類器官等體外實驗模型，將有助于更好地探索HBC的特性。相信隨著更多HBC奧秘的發(fā)現(xiàn)，人們會更全面地認識HBC并對其進行合理調節(jié)，這可為妊娠相關疾病的診斷和治療提供新思路。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

【參考文獻】略

網(wǎng)址: 胎盤組織駐留巨噬細胞霍夫包爾細胞的研究進展中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會 http://www.u1s5d6.cn/newsview69190.html