做好婚檢、產(chǎn)檢、新生兒檢查是生育健康胎兒的重要保障，其中羊水穿刺這個產(chǎn)前診斷項目卻常常讓準媽媽們舉棋不定。羊水穿刺需要在超聲引導下，選好不會傷害到胎盤、胎兒的針刺點，然后將穿刺針穿過腹壁、子宮肌層及羊膜，抽取約20ml羊水，就羊水中的胎兒脫落細胞分析胎兒是否患有某些先天性疾病。羊水穿刺雖然有損傷胎兒、引起流產(chǎn)等風險，但比起唐氏篩查、NIPT等手段檢測范圍更廣、準確性更高，仍然是染色體疾病產(chǎn)前診斷的金標準。

然而，目前產(chǎn)前診斷主要基于DNA監(jiān)測技術，但大部分（60-70%）的罕見病未能診斷出來。這其中很大程度是由于意義未明變異（variant of uncertain significance，VUS）的存在。VUS占所有變異相當一部分比例，且大多數(shù)VUS相當罕見，因此解釋起來極為復雜，對孟德爾疾病診斷的及時性造成阻礙。

全球約有7000多種罕見病，超過80%的罕見病是孟德爾疾病（由一對等位基因控制的疾病或病理性狀）?！吨袊币姴《x研究報告2021》將罕見病定義為“新生兒發(fā)病率小于1/萬、患病率小于1/萬、患病人數(shù)小于14萬的疾病”。雖然罕見病的發(fā)病率極低，但病種數(shù)量繁多，加上中國人口基數(shù)龐大，總的患者人數(shù)并不少。罕見病可用藥少，醫(yī)療費用高，患兒一旦出生將給家庭和社會帶去沉重的負擔。

目前，大量的代謝組學、蛋白質(zhì)組學、甲基化分析、體外或體內(nèi)功能研究及轉(zhuǎn)錄組/RNA測序研究試圖通過更好地解釋VUS來提升罕見病的診斷率。近些年已發(fā)現(xiàn)RNA測序能將診斷率提高10%-36%，對成人不同組織的基因表達譜也建立起了成熟的大型數(shù)據(jù)庫。那么能否為胚胎和胎兒階段的羊水細胞也建起類似的數(shù)據(jù)集，并將RNA測序應用到產(chǎn)前診斷中去呢？

為此，香港大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學院兒科及青少年醫(yī)學系及婦產(chǎn)科臨床研究團隊對羊水細胞RNA測序的潛在臨床效用進行了概念驗證研究，相關成果以“Diagnostic potential of the amniotic fluid cells transcriptome in deciphering mendelian disease: a proof-of-concept”為題發(fā)表于npj Genomic Medicine。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

研究團隊對52個羊水樣本進行了RNA測序，結果發(fā)現(xiàn)，由于兩者在胚胎起源方面的相似性，羊水細胞具有和成纖維細胞相似的基因表達譜。在不同疾病類別中，羊水細胞中表達良好的基因數(shù)量也與成纖維細胞相當，遠高于全血。而SOX9等基因僅在羊水細胞中表達，也體現(xiàn)出羊水細胞的優(yōu)勢。

圖2 羊水細胞和成纖維細胞表現(xiàn)出相似的表達譜（圖源：[1]）

此外，雖然皮膚成纖維細胞可以捕獲最高比例的表達基因，但需要侵入皮膚或組織檢查，因此在產(chǎn)前診斷中受到限制。而比起其他產(chǎn)前診斷技術如絨毛膜取樣（Chorionic villus sampling，CVA）檢查、胎兒血液采樣，羊膜穿刺術的流產(chǎn)風險更低，且不同于CVS取樣來自于胎盤組織檢測對象較為間接。另外，羊膜穿刺術對于大多數(shù)產(chǎn)前診斷實驗室而言屬于常規(guī)程序，這些因素都使得羊水細胞更適合作為產(chǎn)前RNA測序的樣本。

為了能將RNA測序應用于臨床診斷工作流程，研究人員首先就羊水細胞建立起了基因表達譜的基線，隨后將4例具有先天性結構異常的胎兒的RNA數(shù)據(jù)與既定基線進行了比較。通過與德國慕尼黑大學的合作，研究團隊優(yōu)化了生物信息學方法，加強了對潛在異常值的檢測。進一步的深入研究表明，在所有四個受影響胎兒的羊水樣本中，都可以在與相應結構先天性異常相關的基因中識別出異常值，這為罕見病診斷在RNA水平上提供了更多證據(jù)。       

這是一項開創(chuàng)性的概念驗證研究，證明了羊水細胞RNA測序作為產(chǎn)前診斷工具和解釋VUS的臨床效用。該研究還強調(diào)了存儲羊水細胞以供后續(xù)產(chǎn)后基因診斷，闡明疾病后果和驗證候選基因的必要性，并建議產(chǎn)前實驗室適當建立羊水細胞庫系統(tǒng)。

這項研究在2022年美國人類遺傳學會（American Society of Human Genetics，ASHG）年會上獲選為“審稿人之選（海報摘要前10%）”。ASHG是同類會議中規(guī)模最大的會議之一，邀請了來自世界各地的科學家來展示他們的前沿研究成果。

港大醫(yī)學院臨床醫(yī)學學院兒童及青少年科學系臨床遺傳專家、同時也是這項研究的資深作者鐘侃言（Chung Hon Yin Brian）表示：“非常榮幸港大醫(yī)學院的研究在這個享有盛譽的國際會議上入選為前10%的海報摘要。RNA測序在解決無法解釋的遺傳疾病方面具有巨大潛力，我們將繼續(xù)加強與香港及海內(nèi)外機構的聯(lián)系與合作，為國際科學研究作出貢獻，為病人及市民大眾的健康福祉努力奮進。”

圖3 研究團隊合影（圖源：[2]）

責編|風立宵

校對|風立宵    

End

參考資料：

[1]Lee, M., Kwong, A.K.Y., Chui, M.M.C. et al. Diagnostic potential of the amniotic fluid cells transcriptome in deciphering mendelian disease: a proof-of-concept. npj Genom. Med. 7, 74 (2022). https://doi.org/10.1038/s41525-022-00347-4

[2]https://hku.hk/press/c_news_detail_25644.html

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