4月12日“2024大灣區(qū)肝病國際論壇暨消除病毒性肝炎大會”在廣州白云國際會議中心越秀萬豪酒店召開。中國科學(xué)院院士、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院副院長盧煜明作為特邀嘉賓，在會議上作了題為“血漿DNA片段學(xué)在液體活檢的應(yīng)用”的報告，并與來自醫(yī)療領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者共同探討血漿無細胞DNA片段組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用前景。

液體活檢（Liquid biopsies）技術(shù)是指，通過檢測人體的血液和其他體液中細胞外的DNA分子，獲取疾病信息的一種非侵入性的技術(shù)，對于早期肝癌的檢測和監(jiān)測具有潛在的重要性。

血漿無細胞DNA（Cell-free DNA, cfDNA）是指細胞由于各種原因死亡后釋放到血液中的DNA片段，這些DNA片段可以來源于多種組織，包括胎兒、腫瘤細胞、移植器官以及正常的血細胞等。近些年來的研究發(fā)現(xiàn)cfDNA的產(chǎn)生并不是隨機的，而且血漿cfDNA的片段大小、片段末端序列特征、表觀遺傳修飾等特征與疾病之間存在復(fù)雜的關(guān)系，由此誕生了新的組學(xué)技術(shù)：片段組學(xué)。

在本次報告上，盧煜明結(jié)合血漿cfDNA片段組學(xué)在無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷、表觀遺傳學(xué)、腫瘤的早期篩查等領(lǐng)域的研究，為與會者揭示了這一新興組學(xué)技術(shù)在產(chǎn)前診斷、早癌篩查、癌癥分級等領(lǐng)域的巨大潛力。

在胎兒產(chǎn)前診斷中，由于孕婦血液中不僅存在胎兒的cfDNA片段，也會有孕婦自身的cfDNA片段。因此?，F(xiàn)有的研究表明，胎兒cfDNA片段的大小與孕婦相比，存在明顯的差異，據(jù)此，可以將胎兒的cfDNA從孕婦的cfDNA背景中分離出來，通過序列比對，對不同的染色體片段進行分類計數(shù)以確定比例，如果21號染色體序列比率升高，則懷疑21三體（唐氏綜合癥）。

在腫瘤早期篩查中，腫瘤細胞在發(fā)生和進展中，死亡的腫瘤細胞的DNA碎片會釋放到宿主外周血中，形成循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA )。肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，因為缺乏靈敏性和特異性俱佳的早期診斷標志物，大多數(shù)肝癌發(fā)現(xiàn)時就已經(jīng)是晚期，嚴重影響肝癌患者的預(yù)后。AFP作為是一場常見的肝細胞癌腫瘤標志物，但是其靈敏度僅有56%。如果結(jié)合cfDNA片段組學(xué)技術(shù)，將血漿cfDNA與AFP作為聯(lián)合診斷的生物標志物，對病毒性肝炎相關(guān)肝細胞癌的靈敏度可達80%，這無疑在病毒性肝癌早期篩查中具有重要的作用。

FRAGMA是盧煜明院士團隊研發(fā)的一種全新早篩技術(shù)，主要基于片段組學(xué)的甲基化分析方法，提供了相對容易訪問的隱藏在切割模式中的信號，能為無創(chuàng)產(chǎn)前檢測、器官移植和癌癥評估提供潛在的生物標志物。該技術(shù)的最終目標是，僅通過采集一點血液樣本，就可以在早期一次性篩查出多種癌癥。目前FRAGMA已進入研發(fā)轉(zhuǎn)化過程。

有研究表明，血漿cfDNA具有多種拓樸結(jié)構(gòu)。包括線性cfDNA和eccDNA (extrachromosomal circular DNA）。盧煜明團隊在孕婦血漿中首次鑒定了eccDNA分子。這些eccDNA分子顯示出雙峰大小分布，峰值分布在?202和?338 bp，在兩個峰的整個大小范圍內(nèi)觀察到明顯的周期性，表明它們的核小體起源。這項工作強調(diào)了血漿DNA的拓撲分析，為循環(huán)核酸研究和應(yīng)用提供了新方向。

在血漿cfDNA片段組學(xué)技術(shù)應(yīng)用討論的圓桌環(huán)節(jié)，大會主席、廣東省肝臟疾病研究所所長、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林主持了嘉賓討論，參與專家有廣州醫(yī)科大學(xué)教授唐小平、南方醫(yī)科大學(xué)校長黎孟楓，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院院長孫劍以及廣東智慧醫(yī)學(xué)國際研究院李明。在場專家，就血漿cfDNA相關(guān)技術(shù)在無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷、早癌篩查、移植物功能監(jiān)測、技術(shù)轉(zhuǎn)化等重點領(lǐng)域展開了熱烈的討論。

隨著血漿cfDNA片段組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，行業(yè)專家確實可以預(yù)見它將成為醫(yī)學(xué)診斷的重要工具之一。盡管cfDNA在理論上提供了非常高的特異性和靈敏度，但在實際應(yīng)用中，由于現(xiàn)有技術(shù)的限制，仍然存在一定的局限性，特別是對于小腫瘤或早期腫瘤階段，cfDNA的量可能相對較少，導(dǎo)致篩查結(jié)果可能不夠準確。通過提高診斷的準確性和便捷性，液體活檢技術(shù)可以為患者提供更加個性化和精準的醫(yī)療服務(wù)，從而改善治療效果，減少患者痛苦，提高生活質(zhì)量。

未來隨著血漿cfDNA片段組學(xué)技術(shù)的進一步發(fā)展，它將會在精準醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用，為疾病的早期診斷、治療方案的制定和監(jiān)測、藥物研發(fā)等方面帶來更多的突破和進步，造福更多的人類。

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