造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）是存在于骨髓、外周血或臍血中的一種干細(xì)胞，具有自我復(fù)制和更新的能力。造血干細(xì)胞移植（Haematopoietic Stem Cell Transplant，HSCT）是指通過大劑量化療和/或放療預(yù)處理、清除受者體內(nèi)的腫瘤或異常細(xì)胞后，再將自體或異基因造血干細(xì)胞移植給受者，使受者重建正常造血及免疫系統(tǒng)。根據(jù)干細(xì)胞來源的不同，HSCT 又分為自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）和同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）移植。全世界每年進(jìn)行 50,000 多例 HSCT，并且以每年約 10%–20%的速度增長，正收獲越來越多的關(guān)注。

本次美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（AAN 2024）年會上，來自科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Amanda L. Piquet 博士分別圍繞多發(fā)性硬化癥（MS）、僵人綜合征（SPS）、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–IDP）、重癥肌無力(MG)，對已完成/已發(fā)表和正在進(jìn)行的 auto-HSCT 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究進(jìn)行回顧，展示了 auto-HSCT 令人振奮的療效同時，強調(diào)了進(jìn)一步臨床試驗的必要性以及標(biāo)準(zhǔn)化臨床結(jié)果評估的重要性。

一

auto-HSCT 在多發(fā)性硬化癥中的治療回顧和展望

?1）多發(fā)性硬化癥研究現(xiàn)狀概覽

復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病；

盡管有許多 FDA 批準(zhǔn)的疾病修飾療法（DMT），部分患者仍未得到完全緩解；

針對多發(fā)性硬化癥的 auto-HSCT 研究已多次證明其在 RRMS 中有效且療效持久；

最新研究表明 auto-HSCT 的安全性顯著提高且死亡率較低；

需要更大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗來探討 auto-HSCT 是否比目前最有效的 DMT 更具優(yōu)勢。

?2）auto-HSCT 在多發(fā)性硬化癥中的安全性、有效性

越來越多的證據(jù)表明，auto-HSCT 對于滿足特定特征的多發(fā)性硬化癥患者非常有效。

一項針對 1995 年 1 月至 2006 年 12 月接受 AHSCT 治療的來自 13 個國家 25 個中心 MS 患者（n=281）進(jìn)行的多中心、回顧性觀察研究顯示[1]年齡較小、多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)、既往免疫治療次數(shù)較少以及基線 EDSS 評分較低都與更好的預(yù)后相關(guān)。該結(jié)果支持后續(xù)進(jìn)一步開展 auto-HSCT 治療 MS 的隨機(jī)臨床試驗。

一項名為 HALT-MS 的前瞻性的 Ⅱ 期臨床試驗[2]旨在評估在多發(fā)性硬化患者中使用大劑量免疫抑制治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植的安全性、療效及穩(wěn)定期持續(xù)時間。該研究通過 5 年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)即使未使用長期維持治療，大劑量免疫抑制治療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植對誘導(dǎo)活動性 RRMS 長期保持緩解狀態(tài)療效顯著。值得注意的是，為了判斷治療有效性，無疾病活動證據(jù)（no evidence of disease activity，NEDA）的概念已被提議作為復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥（MS）治療反應(yīng)的替代標(biāo)志物。這是一個綜合終點，特征是無復(fù)發(fā)、無確認(rèn)的殘疾進(jìn)展、無 MRI 活動病灶[3]。

Burt 等人于 2019 年發(fā)表了一項針對復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥患者的初步研究結(jié)果[4]，旨在比較非清髓性 HSCT 與疾病修飾治療 (DMT) 對疾病進(jìn)展的影響。該實驗中，患者被隨機(jī)分配接受 HSCT 以及環(huán)磷酰胺和抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療。最后，HSCT 組中僅 3 名患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。與 DMT 相比，非清髓性 HSCT 可顯著延長疾病進(jìn)展的時間。

2021 年，美國國家多發(fā)性硬化學(xué)會建議[5]HSCT 可能是一種有用的治療選擇，適用于那些盡管接受了 DMT 治療，但疾病仍有進(jìn)展或有 DMT 禁忌癥的復(fù)發(fā)緩解型MS患者。

2023 年，一項旨在對比 auto-HSCT、芬戈莫德、那他珠單抗以及奧瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)緩解型 MS 中的療效實驗提示[6]auto-HSCT 與預(yù)防MS復(fù)發(fā)和促進(jìn)患者殘疾康復(fù)的相關(guān)性明顯優(yōu)于芬戈莫德，且略優(yōu)于那他珠單抗；不過和奧瑞利珠單抗相比，在較短的隨訪時間內(nèi)，療效無明顯差異。

那么，相較于目前應(yīng)用廣泛、對 MS 療效顯著的 DMT，auto-HSCT 到底有沒有優(yōu)勢？如果有，優(yōu)勢又在哪兒呢？一項名為「BEAT MS」的隨機(jī)、多中心臨床試驗（試驗登記：NCT04047628）正在進(jìn)行中，希望能通過比較 auto-HSCT 與標(biāo)準(zhǔn)療法的安全性、有效性等，找到「BEAT MS」的「BEST」治療方法。

二

HSCT 在僵人綜合征中的治療回顧和展望

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1）僵人綜合征研究現(xiàn)狀概覽

罕見的自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特征是進(jìn)行性和偶發(fā)性肌肉痙攣和僵硬，通常由噪音、觸摸或情緒壓力引發(fā)；

最常與 GAD65 抗體相關(guān)，少數(shù)患者存在抗甘氨酸受體（GlyR）抗體、抗兩性蛋白（AMPH）抗體或抗二肽基肽酶樣蛋白-6（DPPX）抗體；

目前沒有 FDA 批準(zhǔn)的治療方案：IVIg 通常用作一線治療（陽性對照試驗），但是約 1/3 的患者在長期（約 3 年）隨訪中，療效會逐漸消失。此外，利妥昔單抗對照試驗結(jié)果呈陰性。

?2）auto-HSCT 在僵人綜合征中的案例回顧

早在 2014 年，美國 Sheilagh Sanders 博士就報道了在加拿大首都 Ottawa（渥太華）接受 auto-HSCT 的 2 件案例[7]，兩名患者均為 GAD65 陽性，他們分別在手術(shù)后 2.5 年和 4.5 年后實現(xiàn)了臨床緩解，且癥狀持續(xù)顯著改善并恢復(fù)到病前功能。

英國學(xué)者 Lewis Kass-Iliyya[8]也對 4 例常規(guī)治療包括免疫抑制療法失敗的難治性 SPS 患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞細(xì)胞移植術(shù)。經(jīng)治療，所有患者肌肉僵硬的癥狀均呈現(xiàn)不同程度的改善。其中兩名患者在治療結(jié)束后，血清抗 GAD 抗體由陽轉(zhuǎn)陰，神經(jīng)生理恢復(fù)正常。

一項來自美國西北大學(xué)針對 23 名受試者的前瞻性、開放標(biāo)簽隊列研究提示[9]，進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療后，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡事件。在有臨床響應(yīng)的 74%的參與者中，有 47%的人平均緩解了 3.5 年，另外 26%的人沒有臨床響應(yīng)。遺憾的是，這項研究因為沒有達(dá)到它的終點事件而提前結(jié)束了。該研究結(jié)果提示造血干細(xì)胞治療是安全的，但療效主要局限于那些出現(xiàn)發(fā)作性痙攣的受試者中。

一項針對各種嚴(yán)重自身免疫性神經(jīng)疾病的多中心、前瞻性臨床試驗正在進(jìn)行中（試驗登記：NCT00716066），該研究共納入了 53 名患者中，其中 19 名患者患有僵人綜合征。目前針對其中 10 名患者進(jìn)行的中期分析表明，所有患者的僵硬指數(shù)和功能狀態(tài)在一到兩年后均有所改善。另外，通過回顧這項研究中一名抗甘氨酸受體（GlyR）抗體陽性患者相關(guān)病例報告中所使用的評估量表及結(jié)果分析[10]博士提出，為了更加客觀、有效地評估移植后效果及治療獲益，標(biāo)準(zhǔn)化臨床結(jié)果評估在未來的研究中至關(guān)重要。

三

HSCT 在慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病中的治療回顧和展望

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1）慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病研究現(xiàn)狀概覽

CIPD 是一種周圍神經(jīng)系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性或復(fù)發(fā)緩解型感覺運動神經(jīng)病；

只有 70 - 80% 的 CIPD 對現(xiàn)有的一線免疫調(diào)節(jié)治療（IVIg、類固醇、血漿置換）有反應(yīng)；

在對一線治療有反應(yīng)的患者中，12 - 29% 會變成難治性 CIDP；

隨著疾病進(jìn)展，繼發(fā)性神經(jīng)軸突損傷會加重患者的殘疾表現(xiàn)。

?2）auto-HSCT 在 CIDP 中安全性及有效性研究

一項納入 2002 年至 2012 年間接受 auto-HSCT 治療的 11 例難治性 CIDP 患者的回顧性隊列研究顯示[11]，患者在接受 auto-HSCT 后 2 - 6 個月內(nèi) INCAT 評分和 Rankin 評分顯著改善，提示 auto-HSCT 對于治療難治性 CIDP 是有效的。

渥太華一項納入 5 例 CIDP 患者的回顧性隊列研究也提示[12]，AHSCT 可以顯著持續(xù)改善難治性 CIDP 的臨床表現(xiàn)。

一項西北大學(xué)前瞻性、開放標(biāo)簽的研究[13]，旨在確定 auto-HSCT 對依賴靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換的 CIDP 患者的療效。該研究共納入了 66 名殘疾表現(xiàn)明顯的患者并分析了其中 60 名患者（6 名患者因失訪而退出），在 HSCT 后一年甚至五年內(nèi)，80%的患者不再需要行走幫助，證實 HSCT 可以有效逆轉(zhuǎn)殘疾。

四

HSCT 在重癥肌無力中的治療回顧和展望

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1）重癥肌無力研究現(xiàn)狀概覽

一類由自身抗體介導(dǎo)的獲得性神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙性自身免疫性疾?。?/p>

約 85%患者體內(nèi)可檢測到乙酰膽堿受體（AChR）抗體；不太常見的抗體包括抗肌肉特異性激酶（MuSK）抗體，抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白 4（LRP4）；

10 - 20% 的患者可能患有難治性 MG。

?2）aHSCT 在重癥肌無力治療中的安全性和有效性

大多數(shù) MG 患者對當(dāng)前常用療法效果顯著，因此 auto-HSCT 研究多集中在難治性 MG 上。一項包括 7 名難治性重癥肌無力患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植治療的單中心、回顧性隊列研究[14]，旨在探討 auto-HSCT 在治療在 MG 治療中的有效性。該研究通過長達(dá) 12 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，采用 auto-HSCT 的所有患者均不需要服用任何藥物，即可達(dá)到完全緩解。

在一例 AHSC 移植治療 MG 的案例中[15]，一位難治型 MG 患者，在經(jīng)歷胸腺切除、血漿置換、低劑量潑尼松、IVIg、MMF、RTX 等治療均失敗的情況下，使用 AHSCT 治療 24 個月后，癥狀也得到了完全緩解。

這些臨床試驗數(shù)據(jù)為后續(xù)進(jìn)一步推進(jìn) 2 期臨床試驗，確定 auto-HSCT 是否可以作為難治性 MG 的有效治療方法提供了理論依據(jù)。

小 結(jié)

auto-HSCT 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病上的治療上展現(xiàn)出非凡的潛力和應(yīng)用前景，未來我們?nèi)孕枰嗟那罢靶匝芯縼砼袛嘣撝委熓侄蔚陌踩院蛢?yōu)越性，而這離不開多學(xué)科的共同努力。

本文整理｜蘇璐

本文審核｜王堅

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