前言

運動和感覺功能對人類至關重要，隨著社會發(fā)展和老齡化程度逐年加劇，以腦卒中、腦癱、脊髓損傷等為代表的各類運動和感覺功能障礙發(fā)病率居高不下，針對性的康復干預尤為重要?；谖锢硪蜃拥纳窠?jīng)刺激調(diào)控技術輔助運動和感覺康復已成為國際學術和應用研究的前沿和熱點方向，采用電磁光聲等物理刺激調(diào)節(jié)與感覺運動功能相關神經(jīng)回路，可促進運動和感覺康復?，F(xiàn)有物理因子康復干預技術的作用機制仍不明確，最優(yōu)干預參數(shù)仍待研究。

神經(jīng)刺激調(diào)控技術需要平衡刺激靶點的特異性、侵入性和患者可接受性，并根據(jù)不同患者需求定制個性化康復干預方案，也需要臨床醫(yī)生與多學科研究人員的密切合作。聯(lián)合應用神經(jīng)影像學及電生理技術，采用閉環(huán)控制方法，可有助于制定更為有效的康復干預方案，新技術、新材料、新方法的出現(xiàn)也將促進物理因子干預技術不斷發(fā)展。

#1 物理因子與運動和感覺功能康復治療

自然災害、出生缺陷、疾病及意外事故等可導致人體運動和感覺功能障礙，隨著社會發(fā)展和老齡化，各類運動和感覺功能障礙發(fā)病率居高不下。典型的運動和感覺功能障礙誘因包括腦卒中、脊髓損傷、腦癱、帕金森、截肢、特發(fā)性震顫、共濟失調(diào)等。這些疾病不僅嚴重影響了患者的日常工作生活，也顯著增加了家庭和社會負擔。人體神經(jīng)感覺運動控制系統(tǒng)主要涉及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，大腦、小腦、基底核、丘腦、腦干、脊髓、肌肉、骨骼、軀干等都深度參與這一過程，涉及復雜的神經(jīng)控制環(huán)路和交互作用。不同層次的損傷和缺陷等都可能導致各類運動和感覺功能障礙[1]，如圖1。中樞調(diào)控和外周刺激都可用于運動和感覺障礙的康復干預。

基于各種物理因子的神經(jīng)刺激調(diào)控技術輔助運動和感覺康復已成為國際學術和應用研究的前沿和熱點方向。電、磁、光、聲、冷、熱或其他信號被傳送并且作用到運動和感覺系統(tǒng)的特定部位（中樞或外周神經(jīng)等），以輔助運動和感覺障礙的治療康復。本文將從電磁光聲四方面展開討論，目前經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱磁刺激、腦深部電刺激、神經(jīng)肌肉電刺激等電磁刺激應用最為廣泛，而光刺激、超聲刺激等新型刺激仍在發(fā)展中。根據(jù)是否需要手術植入可分為侵入性和非侵入性神經(jīng)調(diào)控方法，侵入式方法通常有更好的靶點特異性但需要有創(chuàng)手術，非侵入方法避免了有創(chuàng)手術帶來的感染風險，副作用輕微，且患者耐受性好，但靶向性差、常需要多次重復刺激。不同的神經(jīng)刺激調(diào)控方法的使用需要平衡刺激靶點的特異性、侵入性和被試可接受性，根據(jù)不同患者的需求定制個性化的刺激調(diào)控方案[2]。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通常根據(jù)各干預技術及其適應癥來進行單獨批復，需要嚴謹?shù)呐R床實驗依據(jù)支撐。

圖1 神經(jīng)感覺運動控制結構及各類運動和感覺障礙

#2 電磁刺激

繼1870年德國科學家報道了電刺激犬的大腦皮層可引發(fā)特定的軀體反應，電刺激逐步應用于臨床。而磁刺激基于法拉第電磁感應原理，其本質(zhì)仍是通過交變磁場引起的電場變化來完成靶向刺激，因此本文統(tǒng)稱電磁刺激。如圖2所示，電磁刺激具體可分為經(jīng)顱電刺激、經(jīng)顱磁刺激、深部電刺激、硬膜外刺激、經(jīng)顱小腦電刺激、迷走神經(jīng)電刺激、經(jīng)脊髓電刺激、神經(jīng)肌肉電刺激、經(jīng)皮電刺激等[3]。圖3給出了各中樞刺激模式的時間和空間分辨率情況，其侵入性也做了相應標識。

01 中樞刺激

· 經(jīng)顱電刺激

經(jīng)顱電刺激技術（Transcranial electrical stimulation，tES）利用片狀電極施加低強度直流電刺激（tDCS，0.5~+2 mA）特定大腦區(qū)域，可改變神經(jīng)元的靜息電位和大腦皮質(zhì)的興奮性，并引起生理行為學改變，其中陽極刺激提高皮層神經(jīng)元興奮性而陰極刺激降低興奮性。tDCS影響持續(xù)時間從幾十分鐘、幾個小時甚至長達幾個月，這一效應與tDCS影響突觸連接功能、改變突觸可塑性有關，神經(jīng)可塑性是經(jīng)顱電刺激應用于人體運動和認知康復領域的理論基礎。

經(jīng)顱交流電刺激（tACS）采用正弦交流電用于刺激大腦，不同頻率刺激可產(chǎn)生不同效果。經(jīng)顱電刺激具有良好的生物安全性、耐受性和便攜性，適合不同層次的患者，有著廣泛的應用前景[4]。目前美國FDA已經(jīng)批準Soterix、Neuroelectrics等多個tES設備應用于抑郁癥等認知領域，且可居家使用，但目前尚未批準應用于運動功能障礙。目前國內(nèi)NMPA已將其作為二類醫(yī)療器械納入監(jiān)管，并批準了相關產(chǎn)品。

傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激分辨率較低，難以精準刺激靶區(qū)，且刺激電極的位置也會影響調(diào)控效果，目前已逐步發(fā)展到多通道的高精度電刺激（HD-tES）以及更高通道的網(wǎng)絡式(Network-tES)電刺激。基于有限元等計算模型，研究顱內(nèi)電場分布，可利用最優(yōu)化算法確定最優(yōu)靶點及刺激方案。經(jīng)顱電刺激可引起腦功能變化，但由于設備限制，以往只能在電刺激之后采集腦電圖（EEG）、近紅外光譜（fNIRS）、功能磁共振成像（fMRI）等，再進行腦信號采集和離線數(shù)據(jù)分析，難以實時定量評估刺激效果，同步EEG-tES和fNIRS-tES采集系統(tǒng)能夠提升刺激效果定量評價的有效性。傳統(tǒng)的電刺激儀器常采用開環(huán)模式，設定刺激參數(shù)后不再改變，而閉環(huán)神經(jīng)刺激能同時完成神經(jīng)電生理監(jiān)測與電刺激，用于監(jiān)測腦功能的變化情況，信號分析結果能實時反饋到電刺激儀器，并根據(jù)結果調(diào)整動態(tài)刺激參數(shù)。刺激過程中電生理信號難免引入偽跡，發(fā)展高性能的去噪和自適應閉環(huán)控制算法能夠進一步提高系統(tǒng)有效性[5]。

腦卒中運動功能康復依賴于神經(jīng)可塑性及腦功能的重組，通過刺激不同腦功能部位，如刺激患側運動區(qū)、抑制健側運動區(qū)等。tES對刺激腦區(qū)興奮性的促進和抑制作用，使其能夠平衡中風患者患病腦半球與非患病腦半球的活動強度。將tES與任務相關的運動訓練聯(lián)用，可有效促進卒中后運動學習和康復，但目前仍缺乏現(xiàn)有大規(guī)模隨機對照實驗驗證，個體間、群體間差異仍較為顯著。不同卒中階段、感覺運動損傷程度、刺激參數(shù)等都可能影響康復效果，針對患者個性化的參數(shù)設置等需要進一步探索[6]。如將電刺激放置小腦、脊髓等位置，也可發(fā)揮不同的作用，如小腦經(jīng)顱電刺激已經(jīng)應用于腦卒中后神經(jīng)可塑性、站立平衡等的康復訓練，主要調(diào)節(jié)了小腦和大腦之間的關系，而脊髓電刺激則可結合康復機器人參與訓練，這部分主要是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的相互調(diào)節(jié)作用等來實現(xiàn)。此外tES也開始應用于腦癱、帕金森等感覺運動功能障礙的康復干預。

初步結果顯示陽極tDCS能夠有效提高腦癱患者下肢功能，尤其在步態(tài)、活動度和平衡功能等方面，但都缺乏大規(guī)模隨機對照實驗和長期隨訪，而在上肢方面仍缺乏證據(jù)證明其有效性。1989年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準了脊髓電刺激療法，用于緩解軀干、手臂或腿部神經(jīng)損傷帶來的疼痛，目前已占到所有神經(jīng)調(diào)節(jié)療法的90%。針對帕金森步態(tài)凍結癥狀，有雙盲隨機對照實驗通過多次刺激初級運動皮層和背外側前額葉皮質(zhì)等區(qū)域，可減輕輕度及中度患者的步態(tài)凍結癥狀。而其他相關疾病如張力障礙、共濟失調(diào)等可能與小腦有關，陰極經(jīng)顱電刺激手段可以通過影響小腦-丘腦-皮質(zhì)通路的方式影響相關功能，抑制異常步態(tài)。此外tES也可輔助特發(fā)性震顫及脊髓損傷病人的康復治療。

· 經(jīng)顱磁刺激

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是一種利用時變磁場刺激大腦皮層產(chǎn)生感應電流，改變皮層神經(jīng)細胞的動作電位，進而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動的物理刺激技術。TMS可檢測和調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)激活，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷、評價和監(jiān)測、干預都有重要意義。重復性磁刺激(repetitive TMS, rTMS)能夠改變刺激頻率、持續(xù)時間和間歇時間等使得大腦產(chǎn)生興奮或抑制效果，進而改變大腦各皮質(zhì)區(qū)的功能。最新的多靶點TMS能夠個性化多區(qū)域同時刺激，能進一步提高刺激效果。磁場發(fā)生器提供的脈沖形狀、振幅等，線圈的結構、方向、位置、電流和頻率等都會影響TMS的刺激性能，對刺激線圈、磁場發(fā)生器的優(yōu)化是后續(xù)的發(fā)展方向[7]。

目前FDA已經(jīng)批準TMS在抑郁癥、偏頭痛、強迫癥等領域的應用，主要國外廠商包括Magstim、Brainsway等。但在運動障礙等領域仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。TMS可能誘導癲癇等，其副作用不容忽視，國內(nèi)NMPA已批準經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)品為二類醫(yī)療器械，國內(nèi)武漢依瑞德等公司是其中代表。

類似于經(jīng)顱電刺激，經(jīng)顱磁刺激也可調(diào)節(jié)突觸可塑性。常用的運動區(qū)刺激靶點多為位于初級運動區(qū)附近的手運動熱點（hotspot），但不同皮質(zhì)區(qū)域受損的腦卒中患者靶點并不一致，且治療效果與刺激靶點的選擇密切相關，精準定位靶點可以更有效地緩解癥狀。在腦卒中運動康復方面，患側或健側rTMS可以調(diào)節(jié)大腦兩側半球的協(xié)調(diào)競爭機制，聯(lián)合常規(guī)康復訓練可輔助康復運動方法。影像導航下進行遙感研究和康復治療將成為趨勢，而直接作用于深層神經(jīng)核的TMS設備也有較好前景。rTMS調(diào)控作用時間約為幾分鐘，而最新的Theta節(jié)律刺激有效調(diào)控時間可達30-60分鐘。將TMS與外周神經(jīng)刺激聯(lián)用構成的成對關聯(lián)刺激可作為一種有效腦卒中干預手段，其調(diào)控效果則取決于刺激間期。

整體而言，目前rTMS在腦卒中運動康復中的應用仍缺乏大型臨床試驗驗證，其神經(jīng)康復機理仍不明確。且rTMS容易誘發(fā)癲癇，相關臨床試驗需要嚴格篩選，這也是潛在的問題。研究表明低頻和高頻rTMS均能改善帕金森導致的運動受損和認知障礙，可能通過調(diào)節(jié)皮質(zhì)異常網(wǎng)絡模式或正常化皮質(zhì)的興奮性來改善肌張力障礙患者癥狀，但這些研究均缺乏一致性的評估標準。臨近疼痛代表區(qū)的M1區(qū)rTMS刺激能產(chǎn)生更強的止痛作用，影像學引導的定位刺激優(yōu)化刺激效果的優(yōu)化，此外運動皮質(zhì)外的多種相關區(qū)域刺激能改善某些特殊類型的疼痛。在脊髓損傷方面，rTMS可通過改善大腦運動皮質(zhì)興奮性而促進神經(jīng)功能恢復，動物研究表明rTMS對運動功能的影響可能與脊髓損傷部位有關[8]。

圖3 各中樞調(diào)控方法時空分辨率

· 腦深部電刺激

前述兩種非侵入式電磁刺激技術刺激效果只局限于皮層，而一些功能網(wǎng)絡所涉及到的深部腦區(qū)卻無法刺激。腦深部電刺激（Deep brain stimulation, DBS）通過在腦內(nèi)特定的靶點植入刺激電極進行高頻電刺激，以達到深部神經(jīng)刺激，又稱腦起搏器。自1987年首次應用于臨床以來，因其具有可逆性和可調(diào)節(jié)性等優(yōu)勢，已發(fā)展成為帕金森病及其他運動障礙性疾病的手術治療康復的主流方式。DBS硬件系統(tǒng)由位于腦刺激區(qū)的電極，埋植于體內(nèi)的脈沖發(fā)生器及體外控制器三部分組成。其工作原理是通過植入刺激電極和體內(nèi)脈沖發(fā)生器，由體外控制器調(diào)整不同的刺激參數(shù)，對腦內(nèi)特定區(qū)域進行一定脈寬、頻率、時間的生物電刺激以達到激活或阻斷效果。

傳統(tǒng)DBS采用原電池供電，使用周期短占用空間大，植入人體后，刺激參數(shù)無法改變。基于無線能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)纳畈看碳て髡诎l(fā)展中，無線能量和數(shù)據(jù)傳輸?shù)腄BS是通過線圈之間的耦合來進行能量和數(shù)據(jù)傳輸，可取代傳統(tǒng)通過手術更換電池的方式，并延長DBS的使用壽命和降低患者痛苦。近年來出現(xiàn)的方向腦深部電刺激系統(tǒng)，在傳統(tǒng)DBS療法基礎上采取更多刺激觸點（方向性）電極和刺激程序，旨在尋找到更精準的刺激方法，減少刺激帶來的副作用，并節(jié)約電能的消耗。

隨著靶點定位、電極和脈沖發(fā)生器技術的進步以及閉環(huán)刺激等更有效的刺激模式的發(fā)展，DBS的應用領域不斷拓展。閉環(huán)電刺激系統(tǒng)能夠有效提升系統(tǒng)的可用性，避免持續(xù)電刺激造成神經(jīng)細胞的凋亡和不可逆的傷害[9]。

DBS應用方面，目前FDA已經(jīng)批準的適應癥包括帕金森病、肌張力障礙和原發(fā)性震顫，美敦力、雅培、波士頓科學等跨國巨頭均有相關產(chǎn)品。治療原發(fā)性震顫已于1997年得到美國FDA批準，特發(fā)性震顫的靶點主要選擇丘腦腹中間核，丘腦下部區(qū)域及丘腦外側也可能是有效的治療靶點。DBS可以改善帕金森病患者的震顫、僵直、運動遲緩等運動癥狀，2002年獲FDA批準用于治療帕金森病，從而提高患者的生命質(zhì)量，臨床上用于帕金森病治療的靶點主要有丘腦底核和蒼白球內(nèi)側部。

2020年，F(xiàn)DA批準美敦力公司Percept深部電刺激器用于帕金森治療康復，其同時具備腦神經(jīng)信號采集和刺激功能，能夠提供更精準的深部電刺激手段。2021年，F(xiàn)DA批注波士頓科學公司MRI兼容深部電刺激系統(tǒng)，同樣可提高刺激精準性。大量研究已經(jīng)證實對全身性以及節(jié)段性肌張力障礙有改善作用，尤其對于DYT1肌張力障礙患者。在腦卒中方面，初步研究表明電刺激內(nèi)囊等結構可影響從主運動區(qū)到脊髓運動神經(jīng)元的通路，進而促進運動康復。而刺激小腦深部結構，也可通過小腦-腦橋-大腦通路等影響運動功能，臨床一期實驗結果證明了DBS在腦卒中運動康復中的作用[10]。DBS作用于運動障礙疾病的作用機制較為復雜，尚待進一步研究。而目前國內(nèi)品弛醫(yī)療和蘇州景昱均有產(chǎn)品獲批NMPA三類醫(yī)療器械，其中品弛醫(yī)療依托清華大學轉化成果，在深部電刺激等領域取得了顯著成就。

近年出現(xiàn)的經(jīng)顱時間干涉電刺激（Temporal interference stimulation）可實現(xiàn)非侵入式的深部電刺激，其由兩個相差固定頻率的高頻交流電刺激疊加耦合而成(例如2010和2000Hz)，兩者的頻率差是預估起效的低頻電場頻率(10Hz)。由于神經(jīng)元的結構特點，其對高頻外加電場的反應微弱，而耦合低頻電場包絡線可以影響神經(jīng)元的功能結構，其最大強度出現(xiàn)在腦深部，避免了傳統(tǒng)經(jīng)顱電刺激難以深入大腦和DBS有創(chuàng)的缺點[11]。目前已有一些臨床嘗試，研究表明70 Hz刺激相對于偽刺激可有效提高隨機反應時間和運動皮質(zhì)的興奮性，而20Hz能夠提高序列反應時間任務中運動學習能力。而多通道的經(jīng)顱時間干涉電刺激可進一步提升聚焦效率。目前經(jīng)顱時間干涉電刺激仍作為科研用途，暫時缺乏大規(guī)模臨床試驗支持。

· 硬膜外刺激

DBS的目標刺激部位相對較深，另一種侵入刺激為硬膜外刺激，其目標為相對淺層，可分別作用于大腦皮質(zhì)和脊髓。對硬膜外皮質(zhì)刺激，在嚙齒動物腦卒中模型中，一二期實驗表明患側刺激能提高運動康復水平，但三期實驗中未能取得臨床有效性，也有證據(jù)表明健側刺激能夠促進運動控制并恢復功能，膜外電刺激治療的療效可以維持較長時間。現(xiàn)有研究對刺激的位置、靶點、幅值等尚無沒有明確共識，其作用機制尚不明確[12]。

微電極陣列技術的進步有望進一步提高刺激和實時記錄的有效性，并促進功能康復。在脊髓損傷方面，研究表明持續(xù)的脊髓硬膜外電刺激可初級脊髓損傷大鼠運動功能的恢復，也可使癱瘓患者的下肢獨立行走、站立和軀干移動，激活電極的配置和所需的刺激參數(shù)可能取決于脊髓解剖結構、損傷嚴重程度等。而硬膜外電刺激也可調(diào)節(jié)脊髓網(wǎng)絡的興奮性和功能狀態(tài)，進而實現(xiàn)上肢功能的改善?，F(xiàn)有硬膜外電刺激系統(tǒng)是開環(huán)系統(tǒng)，閉環(huán)設置可能會增強硬膜外電刺激的效果，目前已在動物實驗中得到證實。

瑞士團隊證明，硬膜外電刺激可幫助脊髓完全損傷患者恢復運動功能，并在幾個月康復訓練后，實現(xiàn)癱瘓腿部肌肉的自主控制，這對患者來說是革命性的突破。近期該團隊又通過個性化的硬膜外電刺激幫助脊髓損傷患者在一天內(nèi)恢復基本的邁步功能，其突破性地將脊髓背根作為刺激靶位，間接驅(qū)動軀干和下肢的運動功能，并通過閉環(huán)調(diào)節(jié)的方式尋找個性化最佳刺激方式，并讓患者迅速實現(xiàn)多種運動功能的替代[13]。但步態(tài)的控制仍需結合康復訓練逐步完成，且這種刺激方法需要切割脊椎并將裝置固定在韌帶上，因此這一療法的風險性不容忽視。

02 外周刺激

人體運動和感覺障礙直接體現(xiàn)在外周神經(jīng)肌肉等的功能障礙，外周電刺激可直接影響運動功能，并通過神經(jīng)可塑性促進腦功能重塑。本文主要討論神經(jīng)肌肉電刺激、經(jīng)皮電刺激和迷走神經(jīng)電刺激等在運動和感覺障礙中的臨床應用。

· 神經(jīng)肌肉電刺激

神經(jīng)肌肉電刺激(Neuromuscular Electrical Stimulation, NMES)是指利用低頻脈沖電流刺激特定神經(jīng)或肌肉而引起肌肉收縮，以達到改善或恢復被刺激肌肉或肌群自主運動的技術。NMES所刺激的肌肉在解剖上和生理上一般應具備完整的神經(jīng)支配，只是失去了應有的收縮功能或失去了中樞神經(jīng)的支配（如脊髓或腦損傷等）。NMES目前已經(jīng)作為一種常規(guī)手段應用于各類運動和感覺障礙的康復干預，已獲得多項美國FDA認證，包括表面刺激系統(tǒng)、植入式系統(tǒng)，如用于治療癱瘓的Parastep、用于上肢康復的FreeHand、用于下肢康復的電刺激單車Restorative Therapies RT300、WalkAide等。

國內(nèi)也有不少神經(jīng)肌肉功能電刺激產(chǎn)品獲批二類證上市，但現(xiàn)有產(chǎn)品更多是表面電刺激。而國外還有包括CE認證的STIMuSTEP和Ottobock公司的ActiGait神經(jīng)假體等植入式刺激系統(tǒng)。上世紀80年代以來，NMES研究在電極及其使用方式、刺激系統(tǒng)、控制模式等方面取得了重大的發(fā)展。近年來，電刺激系統(tǒng)從分立器件發(fā)展到CMOS專用集成電路、帶微處理器的專用集成電路等，再到近期伴隨微電子技術和微納技術發(fā)展起來的基于芯片系統(tǒng)（SOC）的神經(jīng)電刺激器系統(tǒng)，小型化、低功耗、高性能、智能化等是未來發(fā)展方向。

電極方面，從早期的單通道刺激電極，到后期采用的多通道系統(tǒng)，再到近期的表面陣列電極、柔性織物電極，以及可實現(xiàn)手部精確運動控制的高密度柔性陣列系統(tǒng)，朝著便攜式、高精度、高集成度、柔性可穿戴方向發(fā)展。

電源供電方面，除了電池供電和交流電源供電等傳統(tǒng)手段，體外經(jīng)皮無線供能的方式逐步成為突破瓶頸的重要方向，如通過磁耦合方式完成近場體外供電。近年來基于自供電式摩擦電納米發(fā)電機的NMES系統(tǒng)，已經(jīng)開始用于肌肉的功能康復，與傳統(tǒng)的電刺激相比，該系統(tǒng)能實現(xiàn)長期穩(wěn)定的神經(jīng)肌肉電刺激[14]。

NMES控制模式方面，早期的NMES設備只能提供單向的被動刺激，根據(jù)預設的刺激參數(shù)完成康復治療，缺乏患者的主動反饋，限制了康復應用。后續(xù)利用表面肌電提供生物反饋信號，發(fā)現(xiàn)肌電觸發(fā)的NMES可顯著促進腦卒中患者的上肢運動功能康復。后續(xù)研究將肌電檢測與電刺激輸出實時同步進行，病人可自主控制刺激強度，構成完整閉環(huán)反饋控制回路。而基于非侵入式運動想象腦機接口（BCI）系統(tǒng)的FES控制系統(tǒng)，也逐步發(fā)展并應用于腦卒中運動康復中，能夠有效提升患者運動機能。

2016年美國范斯坦紀念研究所和俄亥俄州立大學的研究團隊，在一位四肢癱瘓的脊髓損傷病人腦中植入Utah微電極，通過解碼皮層神經(jīng)活動控制高分辨率的柔性高密度NMES設備，可完成抓握、轉腕、攪拌等上肢動作，甚至能完成簡單游戲，如圖4所示。近期該團隊又進一步基于侵入式腦機接口和多通道NMES陣列實現(xiàn)了患者運動及觸覺功能的恢復[15]。

圖4 柔性高密度NMES和侵入式BCI-NMES系統(tǒng)

· 經(jīng)皮電刺激

早在上世紀七十年代，經(jīng)皮電刺激技術（Transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS）已經(jīng)廣泛應用于鎮(zhèn)痛，并獲得FDA認證。此外，TENS可有效提高慢性期腦卒中癱瘓病人的感覺運動功能恢復。研究表明，通過刺激外周神經(jīng)，可以產(chǎn)生沿著神經(jīng)傳導到相應的皮質(zhì)區(qū)，并激活大腦功能。但刺激強度尚無共識，這表明需要更多臨床試驗來進行驗證，仍然需要尋找最優(yōu)的刺激參數(shù)設置。經(jīng)皮電刺激作用于感覺運動康復的理論基礎也并不完善，有研究表明，TENS誘發(fā)的感覺輸入可以引起腦卒中損傷處的皮質(zhì)神經(jīng)功能重組，某些運動神經(jīng)元功能和腦功能網(wǎng)絡也有相應變化，但目前仍缺乏更詳細的解釋，且缺乏更多臨床試驗證據(jù)。此外，TENS還嘗試用于腦癱痙攣、脊髓損傷引起疼痛等的治療康復等，但目前應用仍較為有限[16]。

· 迷走神經(jīng)電刺激

迷走神經(jīng)刺激術(Vagus Nerve Stimulation，VNS)是一種通過刺激迷走神經(jīng)治療相應疾病的治療康復手段。目前迷走神經(jīng)電刺激在運動康復的應用仍在初級階段，以動物實驗為主，部分開展人體臨床試驗。VNS可緩解缺血性腦卒中供血不足，抑制腫瘤壞死因子和白細胞介素等炎癥細胞因子的釋放而產(chǎn)生抗炎作用，從而減輕腦卒中病灶周圍的炎癥反應，參與調(diào)控急性期、亞急性期缺血性腦卒中感覺運動康復。缺血性大鼠模型和人體臨床試驗表明侵入式VNS結合傳統(tǒng)康復訓練相對偽刺激對照組有更好的臨床康復效果。

2021年，MicroTransponder設計開發(fā)的侵入式迷走神經(jīng)刺激器Vivistim，獲得FDA批準用于缺血性中風康復[17]。類似的，非侵入式頸部VNS也可降低梗塞體積，并能夠提高腦卒中大鼠模型感覺運動康復的有效性，在人體康復應用仍較為有限。對于脊髓損傷，目前已有大鼠實驗證明閉環(huán)VNS結合康復訓練可有效提升前臂力量，但仍缺乏人體臨床試驗。

不同于電磁刺激，超聲刺激及光刺激的臨床應用目前仍在初級發(fā)展階段，但光聲刺激在神經(jīng)調(diào)控領域獨具優(yōu)勢并有廣泛應用前景。

01 超聲刺激

超聲波指頻率高于20 kHz的聲波，長期應用于臨床影像學檢查以及物理治療等目的。二十世紀三十年代，Harvey發(fā)現(xiàn)超聲可以激活坐骨神經(jīng)并引發(fā)腓腸肌顫動，超聲的神經(jīng)調(diào)控作用開始逐漸獲得更多關注。高強度聚焦超聲(focused ultrasound, FUS)的熱效應易引起細胞的不可逆損傷甚至死亡，主要用于熱消融，可應用于各類運動障礙疾病（原發(fā)性震顫、帕金森?。?，但常引起面部或軀體感覺異常和步態(tài)不穩(wěn)等副反應，2016年FDA已批準基于MRI引導的聚焦超聲設備用于治療原發(fā)性震顫，2018年批準了Insightec公司FUS產(chǎn)品用于治療帕金森病。而無熱效應的低強度聚焦超聲刺激(LIFUS)可利用超聲機械作用即輻射力對生物組織產(chǎn)生機械作用并發(fā)生位移，進而激活細胞膜磷脂雙分子層中的機械敏感性離子通道，使神經(jīng)元表現(xiàn)出興奮狀態(tài)，一般LIFUS強度均小于FDA批準用于超聲成像的強度，具有較好的安全性。

LIFUS在神經(jīng)調(diào)控的作用可分為中樞和外周神經(jīng)調(diào)控，如圖5所示。經(jīng)顱聚焦超聲刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）可產(chǎn)生類似DBS的效果，但tFUS是無創(chuàng)的，其中樞神經(jīng)調(diào)控效果與刺激強度密切相關。刺激人類初級運動皮層，可導致運動誘發(fā)電位的波幅減小，也激活初級運動皮層。由于聚焦超聲刺激需要穿過顱骨，不可避免存在大幅衰減，通過相控陣技術可實現(xiàn)聲束幾何學及方向的人為控制。

超聲波結合神經(jīng)功能影像學及腦電活動記錄為精確掌握神經(jīng)網(wǎng)絡活動提供了技術和理論證明，也為探索正常人腦功能提供了新工具。tFUS相對于其他物理刺激干預技術，具有穿透深度大、靶點控制便捷、無創(chuàng)以及可圖像引導等優(yōu)點。超聲刺激參數(shù)如中心頻率、能量強度、脈沖變化規(guī)律、能量傳導方式以及照射靶點區(qū)域的大小均可被靈活調(diào)節(jié)。早期的超聲神經(jīng)調(diào)控實驗裝置由體積龐大的分立儀器搭建而成，例如采用函數(shù)信號發(fā)生器、射頻功率放大器和常規(guī)尺寸的超聲換能器搭建單振元超聲刺激平臺[18]。

中科院深圳先進技術研究院鄭海榮研究員團隊研制了便攜式超聲腦刺激系統(tǒng)、聲表面波操控系統(tǒng)和陣列式超聲腦刺激系統(tǒng)?；诖殴舱癯上窦夹g，實現(xiàn)了對實驗對象的解剖結構成像、位移場檢測、溫度監(jiān)測和腦功能成像等功能，可原位評估超聲神經(jīng)調(diào)控的作用效果及安全性，可實現(xiàn)圖像引導的超聲神經(jīng)刺激應用。tFUS對腦卒中擁有一定的神經(jīng)調(diào)節(jié)和保護作用，可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)、海馬結構、大腦皮層、脊髓及外周軀體感覺神經(jīng)功能[19]。此外，tFUS能暫時性干擾血腦屏障以利于靶向藥物到達腦內(nèi)，聯(lián)合微泡載藥技術可暫時性提高血腦屏障通透性，利于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子通過血腦屏障到達腦組織改善腦神經(jīng)癥狀。

目前推薦臨床治療的超聲中心頻率為0.75~3.00MHz，平均聲強不得超過3W/cm2，需注意頻率不能過大，否則會造成組織損傷。研究證實超聲刺激具有增強及抑制神經(jīng)活動的雙重作用，經(jīng)顱超聲刺激信號的頻率、強度、作用時間、調(diào)制方式不同均會引起作用效果的不同。目前治療腦神經(jīng)相關疾病的臨床試驗較少，明確的刺激參數(shù)和安全閾值還需要長期深入研究，目前尚無FDA認證。

一般而言，有效外周聚焦超聲刺激的強度要高于中樞超聲刺激。特定強度的LIFUS可使離體蟾蜍的坐骨神經(jīng)電活動增強，而較高強度則會出現(xiàn)可逆性的抑制作用。LIFUS可抑制迷走神經(jīng)，導致相應的復合動作電位波幅降低，潛伏期延長。2019年，GE公司利用外周聚焦超聲刺激人體肝臟、脾臟附近迷走神經(jīng)來調(diào)控血糖、炎癥等，用于調(diào)節(jié)人體代謝、心血管、炎癥控制系統(tǒng)中的功能障礙，開辟了新的應用場景，目前仍在臨床試驗過程中。

哥倫比亞大學團隊搭建了外周聚焦超聲刺激（pFUS）系統(tǒng)，初步探討了在離體、在體動物神經(jīng)組織、健康人的低強度外周超聲刺激系統(tǒng)，并應用于疼痛治療等領域，用于調(diào)節(jié)運動與感覺相關神經(jīng)，但目前在臨床康復方面的應用仍有限。研究表明，pFUS還可引起坐骨神經(jīng)神經(jīng)軸突反射，可誘發(fā)遠端血流灌注，并具有較高特異性和應用潛力。

目前這些研究都處在初級階段，不同刺激參數(shù)如何影響仍需更多臨床試驗證明，外周聚焦超聲刺激調(diào)控神經(jīng)肌肉功能重建與康復的機制仍不明確[20]。類似于tFUS，采用影像引導的外周聚焦超聲刺激能夠提高刺激的有效率， MRI、超聲、激光多普勒等能輔助引導定位，防止脫靶誤傷，刺激監(jiān)測一體化的便攜式設備是未來的發(fā)展方向。

02 光刺激

光刺激因其方向性好和空間分辨率高等優(yōu)勢，備受神經(jīng)調(diào)控研究領域關注。目前光調(diào)控的研究中選用的光波長范圍包括可見光到紅外光等，如圖6所示，不同波長的光誘發(fā)神經(jīng)響應的作用機制不同。其中光遺傳技術是最常見的一種光神經(jīng)調(diào)控技術，利用基因修飾的手段將光敏感因子轉染到特定類型的神經(jīng)元或?qū)⒐饷舾蟹肿咏Y合特定離子通道，然后通過可見光照射光敏感因子來控制細胞膜離子通道的開放或關閉，從而實現(xiàn)對神經(jīng)元或細胞的激活或抑制。雖然光基因技術在神經(jīng)系統(tǒng)上的應用已經(jīng)非常廣泛，但需要通過基因修飾或引入外源性因子等操作才能夠?qū)崿F(xiàn)，其安全性一直受到關注。紅外神經(jīng)刺激（Infrared neural stimulation）將近紅外光（常用波長：1.2-2.2微米）直接作用于神經(jīng)組織，利用光熱作用從而激活或抑制神經(jīng)元上動作電位的發(fā)放，進而調(diào)節(jié)腦的功能。其方向性好、空間分辨率高等優(yōu)勢，有望作為一種新的中樞神經(jīng)調(diào)控技術用于神經(jīng)功能網(wǎng)絡研究或腦疾病調(diào)控等，但目前機制仍不明確。

現(xiàn)有近紅外調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究都是有創(chuàng)調(diào)控，刺激時需暴露皮層組織，限制了其臨床應用。后續(xù)研究可選擇合適更高穿透系數(shù)的近紅外光、設計多陣列聚焦光源等手段，使得近紅外光穿透頭皮及顱骨后能有更多的能量聚焦在腦組織指定區(qū)域，實現(xiàn)低創(chuàng)、無創(chuàng)刺激[21]。

此外，最新發(fā)展的中紅外光刺激（Midinfrared Stimulation，MIRS）能夠作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控策略，發(fā)現(xiàn)5.6微米波長的MIRS能夠以非熱的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元的信號發(fā)生、動作電位波形以及動物行為，并且這種調(diào)控作用具有非熱、可逆、長距離的特點。中紅外刺激調(diào)節(jié)生物大分子內(nèi)部化學鍵的振動頻率形成共振則可能調(diào)控通道的功能，從而影響神經(jīng)元的電活動。MIRS可作為一種新型的神經(jīng)調(diào)控手段，以無創(chuàng)、非熱、可逆的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)活動和行為，在腦功能調(diào)控和腦疾病治療等方面有潛在臨床應用價值，但紅外光刺激對神經(jīng)活動的影響仍需進一步深入研究[22]。

圖6 新型光刺激及其波長等

#4總結與展望

基于各種物理因子的神經(jīng)刺激調(diào)控技術輔助運動和感覺康復已成為國際學術和應用研究的前沿和熱點方向，物理因子干預技術通過刺激調(diào)控中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，其本質(zhì)是促進替代、增強、重塑運動和感覺系統(tǒng)功能。但現(xiàn)有電磁光聲等物理因子干預技術的作用機制仍不明確，電磁干預技術相對成熟，而光聲刺激等領域仍在初步發(fā)展階段。即使是電磁干預技術，其理論基礎并不深入、最優(yōu)干預參數(shù)等并不明確，非侵入式系統(tǒng)受限于調(diào)控的精度，而侵入式系統(tǒng)則有手術風險。物理因子干預技術需要平衡刺激靶點的特異性、侵入性和患者可接受性，并根據(jù)不同患者需求定制個性化康復干預方案，也需要臨床醫(yī)生與多學科研究人員的密切合作。

在神經(jīng)科學方興未艾的當下，對于人體感覺運動控制系統(tǒng)運行機制的深入理解必將進一步提高對運動和感覺障礙的機制，以給出更加精準有效的物理干預模式。聯(lián)合應用多種神經(jīng)影像學及電生理方法，采取影像引導和電生理標定等技術，能夠進行更為精準的損傷定位和功能檢測，有助于制定更為有效的康復干預方案。物理因子干預技術與腦機接口、康復機器人、虛擬現(xiàn)實、增強現(xiàn)實等技術的結合也將進一步豐富其應用場景，并提升系統(tǒng)有效性。近年來技術的進步如新材料、電池及自供能技術、封裝等加工工藝、高密度電極陣列、微創(chuàng)刺激技術、柔性電子、可穿戴技術、閉環(huán)反饋刺激調(diào)控、遠程監(jiān)護技術等都將進一步提高物理因子康復干預技術的臨床應用。而新型電磁光聲神經(jīng)刺激調(diào)控技術的發(fā)展也將不斷拓展應用范圍，并引領行業(yè)基礎研究和制造技術的發(fā)展。

參考文獻

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來源 | BME康復工程分會
作者 | 鮑時春
編輯 | 丁小雅 

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