免疫系統(tǒng)宛如人體的“壁壘”，阻擋著所有病毒的侵襲和健康威脅的入侵。然而，新冠肺炎病毒的肆虐，卻給人體免疫功能帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)。

疫情不斷反復(fù)，“二陽(yáng)”“三陽(yáng)”浪潮的襲來(lái)，許多人陷入了“陽(yáng)-陽(yáng)康-復(fù)陽(yáng)”的反復(fù)循環(huán)。在與病毒的持續(xù)對(duì)抗中，人體內(nèi)似乎經(jīng)歷了無(wú)數(shù)輪戰(zhàn)斗，很多人都感覺(jué)“自己的身體大不如前”——心慌、氣短、渾身乏力、嗜睡、四肢酸痛無(wú)力等等，好像每個(gè)細(xì)胞都在不舒服地“哀鳴”……

與此同時(shí)，科學(xué)家們正竭力地深入探索人體免疫系統(tǒng)與新冠病毒之間錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用，試圖揭開(kāi)這個(gè)“狡猾對(duì)手”的真面目。

近日，頂刊Cell上的最新研究論文更是給人們以“警示”：重癥新冠肺炎可引發(fā)先天性免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期性變化！

具體來(lái)說(shuō)，在重癥新冠病毒感染后的數(shù)月至1年內(nèi)，免疫系統(tǒng)中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPC）的先天免疫表型和表觀遺傳程序發(fā)生著持續(xù)的改變，從而導(dǎo)致不同轉(zhuǎn)錄因子（TF）的激活、炎癥程序調(diào)控的改變以及骨髓細(xì)胞的持續(xù)增加。而HSPC表觀遺傳學(xué)上的改變又會(huì)通過(guò)分化傳遞給后代的先天性免疫細(xì)胞，從而影響整個(gè)免疫功能。

先天性免疫系統(tǒng)是身體對(duì)抗病原體的初始屏障，而該系統(tǒng)的改變或許能夠解釋“為何新冠病毒會(huì)致使多器官受損，以及部分長(zhǎng)新冠患者的全身炎癥水平持續(xù)升高”。因此，新冠感染之后出現(xiàn)組織修復(fù)變慢、抵御其他感染能力下降、慢性炎癥以及長(zhǎng)期后遺癥等諸多情況，也正是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)遭到了“重創(chuàng)”！

圖片來(lái)自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.019

為探究康復(fù)期新冠重癥患者的HSPC和成熟免疫細(xì)胞的分子特征，研究者從四類人中收集來(lái)血液樣本，包括：早期康復(fù)患者（新冠感染者且在2-4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)）、晚期康復(fù)患者（新冠感染者且在4-12個(gè)月內(nèi)恢復(fù)）、非新冠重癥康復(fù)患者（非新冠感染者且住過(guò)ICU）以及健康人群，用于血漿和表觀基因組分析。

研究者觀察到，重癥新冠患者在“陽(yáng)康”后，無(wú)論是早期還是晚期，單核細(xì)胞的表觀遺傳景觀均處于“持續(xù)改變”的狀態(tài)。

同時(shí)，在新冠急性感染后的1年中，編碼細(xì)胞因子（如IL10和IFNG）、粘附分子（如ADAM9和ITGAL）、分化因子（如KLF13和FOXP1）的基因的染色質(zhì)可及性依然增加。

重癥新冠肺炎后單核細(xì)胞的可持續(xù)表觀遺傳改變

進(jìn)一步的snRNA/ATAC-seq分析顯示，“小陽(yáng)人”的CD14+單核細(xì)胞的基因表達(dá)與健康組大相徑庭，可見(jiàn)這些壽命較短的循環(huán)細(xì)胞具有先天性免疫記憶。于是，研究者將目光聚焦于CD14+單核細(xì)胞。

果不其然，研究者在重癥康復(fù)者的CD14+單核細(xì)胞中，觀察到了炎癥基因模塊的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，這其中就包括了與急性炎癥和抗病毒反應(yīng)相關(guān)的基因。

而在晚期康復(fù)者中，雖然有部分的炎癥基因恢復(fù)到了基線水平，但與炎癥（比如S100A8和S100A9）以及抗原遞呈（比如CD74和B2M）相關(guān)基因仍處于上調(diào)水平。可見(jiàn)，晚期CD14+單核細(xì)胞表型的分化程度更高。

新冠感染后CD14+單核細(xì)胞的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄特征的改變，自然會(huì)體現(xiàn)在功能的差異上。與健康組相比，感染新冠病毒后的單核細(xì)胞分泌的IL-6、GM-CSF和腫瘤壞死因子α（TNF-α）明顯更多，這也與上述分化程度更高與反應(yīng)更強(qiáng)的分子表型相一致。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，你以為自己已經(jīng)“陽(yáng)康”了？但免疫系統(tǒng)的抗病毒能力遠(yuǎn)沒(méi)有恢復(fù)如初。感染新冠病毒之后，單核細(xì)胞表觀遺傳的改變，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)以及活化血管組織中病理改變的持續(xù)存在，所以“陽(yáng)康”后的免疫系統(tǒng)依然很脆弱。

新冠感染后CD14+單核細(xì)胞的超響應(yīng)性

而這一切的“始作俑者”還要?dú)w結(jié)為IL-6。

IL-6是一種多效應(yīng)細(xì)胞因子，它能夠激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞因子分泌和細(xì)胞聚集，以及增強(qiáng)HSPC的維持和分化。在感染新冠之后，IL-6R信號(hào)通路被激活，進(jìn)一步對(duì)不同的成體干細(xì)胞群進(jìn)行編程，介導(dǎo)持久的造血功能以及先天免疫記憶的改變。

為了驗(yàn)證IL-6的“重要地位”，研究者讓新冠感染初期的小鼠和人群接受抗體治療，而這些抗體正能夠阻止IL-6與細(xì)胞結(jié)合。

結(jié)果顯示，與未接受抗體治療的個(gè)體相比，阻斷IL-6信號(hào)后的小鼠和患者的HSPC基因表達(dá)變化、單核細(xì)胞生成以及炎癥細(xì)胞因子生成的水平明顯更低。此外，接受抗體治療的小鼠肺部和大腦中，單核細(xì)胞數(shù)量明顯較少，且器官受損也較輕。

研究者認(rèn)為，在重癥新冠患者中，IL-6水平升高會(huì)導(dǎo)致組織損傷、免疫細(xì)胞聚集/激活，甚至急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生。相反，如果對(duì)新冠重癥患者使用IL-6R阻斷抗體，則可以適度地改善預(yù)后。

感染后IL-6R信號(hào)通路情況

綜上所述，感染新冠后切莫大意，尤其是重癥患者！在感染病毒的數(shù)月至1年后，免疫系統(tǒng)中HSPC的先天免疫表型和表觀遺傳程序的改變持續(xù)存在，進(jìn)一步影響了新冠后機(jī)體的免疫力及康復(fù)情況。事實(shí)上，在IL-6的介導(dǎo)下HSPC的表觀遺傳被重編程，甚至能夠傳遞給后代細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)這一持續(xù)性的改變。

最后，小編也想提醒大家：平時(shí)別太不把新冠放在眼里了，“三陽(yáng)”浪潮之下還是要注意防護(hù)！畢竟在“狡猾”新冠病毒的反復(fù)攻擊下，免疫系統(tǒng)可能也會(huì)“扛不住”；同時(shí)，要警惕反復(fù)感染之下，“長(zhǎng)新冠”風(fēng)險(xiǎn)的升高。

參考資料：

[1]Cheong JG, Ravishankar A, Sharma S, Parkhurst CN, Grassmann SA, Wingert CK, Laurent P, Ma S, Paddock L, Miranda IC, Karakaslar EO, Nehar-Belaid D, Thibodeau A, Bale MJ, Kartha VK, Yee JK, Mays MY, Jiang C, Daman AW, Martinez de Paz A, Ahimovic D, Ramos V, Lercher A, Nielsen E, Alvarez-Mulett S, Zheng L, Earl A, Yallowitz A, Robbins L, LaFond E, Weidman KL, Racine-Brzostek S, Yang HS, Price DR, Leyre L, Rendeiro AF, Ravichandran H, Kim J, Borczuk AC, Rice CM, Jones RB, Schenck EJ, Kaner RJ, Chadburn A, Zhao Z, Pascual V, Elemento O, Schwartz RE, Buenrostro JD, Niec RE, Barrat FJ, Lief L, Sun JC, Ucar D, Josefowicz SZ. Epigenetic memory of coronavirus infection in innate immune cells and their progenitors. Cell. 2023 Aug 31;186(18):3882-3902.e24. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.019. Epub 2023 Aug 18. PMID: 37597510.

撰文 | Swagpp、生物谷

編輯 | Swagpp

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網(wǎng)址: “陽(yáng)過(guò)”之后免疫力低？Cell重磅：新冠肺炎破壞人體免疫系統(tǒng) http://www.u1s5d6.cn/newsview140307.html