胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種高度致命的惡性腫瘤，較早發(fā)生全身轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，治療方案極其有限。而且胰腺癌對大多數(shù)治療方法具有耐藥性，5年相對生存率低于10%。因此，人們目前迫切需要尋找胰腺癌治療的新靶點。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院院長郝繼輝教授團(tuán)隊受深海魚為適應(yīng)深海乏氧微環(huán)境而發(fā)生的多配體聚糖結(jié)合蛋白（SDCBP）表達(dá)水平顯著上調(diào)現(xiàn)象的啟發(fā)，鑒定出新靶點SDCBP會促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展，進(jìn)而從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)藥物庫中篩選出吡啶硫酮鋅（ZnPT），發(fā)現(xiàn)ZnPT可以顯著抑制胰腺癌SDCBP表達(dá)。未來靶向SDCBP的治療方案可能成為針對胰腺癌較有前景的一種治療策略。相關(guān)研究論文日前發(fā)表在國際期刊《胃腸病》上。

SDCBP與胰腺癌的轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)

近20年來，郝繼輝團(tuán)隊一直針對胰腺癌乏氧微環(huán)境進(jìn)行探索，揭示了其中的部分關(guān)鍵調(diào)控機理，發(fā)現(xiàn)乏氧環(huán)境會上調(diào)乏氧誘導(dǎo)因子HIF-1，從而激活胰腺癌細(xì)胞中Fascin、LASP1、IGFBP2及LIMS1等關(guān)鍵分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移、無氧糖酵解及腫瘤血管新生等生物學(xué)行為，最終促進(jìn)胰腺癌進(jìn)展。

此次該團(tuán)隊在對跨學(xué)科文獻(xiàn)的學(xué)習(xí)中發(fā)現(xiàn)，深海比目魚為適應(yīng)深海乏氧微環(huán)境，其身體各臟器的SDCBP的表達(dá)水平顯著上調(diào)。

“這一結(jié)果給我們帶來深深的啟發(fā)，使得我們將腫瘤、腫瘤乏氧微環(huán)境與深海魚、深海乏氧微環(huán)境進(jìn)行類比。”論文第一作者、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院劉靜副教授介紹，腫瘤細(xì)胞也恰似深海乏氧微環(huán)境中生存的魚類，為了增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移而上調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)來維持生存。

通過對天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤中心多例胰腺癌原位及轉(zhuǎn)移灶樣本進(jìn)行單細(xì)胞測序，該團(tuán)隊鑒定出SDCBP與胰腺癌的轉(zhuǎn)移行為顯著相關(guān)。該中心的回顧性臨床隊列研究表明，高SDCBP組的胰腺癌病人中位總生存期和無復(fù)發(fā)生存期顯著短于低SDCBP組。體外和體內(nèi)研究表明SDCBP可以顯著促進(jìn)胰腺癌增殖和轉(zhuǎn)移。此外，類器官、PDX等模型證明靶向SDCBP的治療方案可顯著抑制胰腺癌進(jìn)展，降低腫瘤負(fù)荷。

“此次研究中，我們應(yīng)用了類器官、人源性腫瘤組織異種移植模型、原代細(xì)胞系等在人體外高度模擬胰腺癌的生長環(huán)境，從而在高度接近人體真實腫瘤微環(huán)境的狀態(tài)下開展研究?！眲㈧o表示。

探索新靶點的作用機制

為什么SDCBP的表達(dá)高低會對胰腺癌產(chǎn)生影響？該團(tuán)隊進(jìn)一步對SDCBP的作用機制展開探索。

SDCBP主要有PDZ1和PDZ2兩個功能結(jié)構(gòu)域，文獻(xiàn)報道SDCBP大多是通過自身的PDZ結(jié)構(gòu)域和其他蛋白結(jié)合來發(fā)揮功能。由于SDCBP主要通過與蛋白結(jié)合發(fā)揮對下游分子的調(diào)控作用，該團(tuán)隊通過質(zhì)譜檢測、測序及信號通路富集發(fā)現(xiàn)，SDCBP的下游分子可能是Yes相關(guān)蛋白1（YAP1），并通過一系列的實驗發(fā)現(xiàn)SDCBP對YAP1的表達(dá)具有顯著正向調(diào)控作用。

“YAP1是Hippo信號通路下游的一種轉(zhuǎn)錄共刺激因子，即YAP1可以進(jìn)入細(xì)胞核中與許多轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，幫助轉(zhuǎn)錄因子對下游蛋白的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。”劉靜介紹，也就是說，YAP1的表達(dá)對胰腺導(dǎo)管腺癌的形成和發(fā)展發(fā)揮了重要作用。

細(xì)胞中蛋白的降解主要包括泛素—蛋白酶體途經(jīng)和溶酶體途經(jīng)兩種方式。該團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，SDCBP可以抑制YAP1在細(xì)胞內(nèi)通過泛素—蛋白酶體途徑進(jìn)行降解，從而增加YAP1在細(xì)胞中的表達(dá)。

針對SDCBP在促進(jìn)胰腺癌增殖以及侵襲遷移方面的功能，該團(tuán)隊利用天津醫(yī)科大學(xué)及南開大學(xué)的藥物篩選平臺，從1400余種FDA批準(zhǔn)藥物庫中篩選出對SDCBP表達(dá)具有顯著抑制作用的ZnPT，并在小鼠體內(nèi)初步驗證了該藥物的安全性。

“我們借助團(tuán)隊類器官平臺及人源性腫瘤組織異種移植模型驗證了ZnPT對胰腺癌具有顯著治療作用。加入ZnPT治療后，小鼠胰腺癌增殖及肝轉(zhuǎn)移顯著被抑制，生存期顯著延長。”劉靜介紹。

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