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世界范圍內，越來越高的肥胖發(fā)生率已成為公共健康的重大負擔，全球各國（包括中國在內）伴隨肥胖引起的慢性代謝性疾病發(fā)病數量在過去數十年間都一直快隨攀升，造成了日益巨大的社會醫(yī)療支出，嚴重消耗了社會醫(yī)療資源。然而，至今為止，用于治療或者緩解肥胖的治療方法和手段仍然十分有限。

近年來的研究證據表明，并非所有肥胖個體都必然發(fā)展出嚴重的代謝性問題。一部分身體質量指數（BMI）極高的肥胖人群可以在相當長時間內維持機體能量代謝處于正常范圍而不引起諸如胰島素抵抗、糖尿病、高血脂等慢性代謝性病癥。故而，體內脂肪增加本身并非決定機體代謝健康的唯一因素，這類人群也因此被稱作“代謝健康型肥胖” （metabolically healthy obesity）。與此同時，大量的臨床研究和動物實驗結果指向脂肪組織重塑（adipose tissue remodeling）的模式才是肥胖是否引起代謝性混亂的一個關鍵決定因素。在肥胖個體中觀察到的脂肪組織炎癥（inflammation）、纖維化（fibrosis）、缺氧反應（hypoxia）和脂肪細胞肥大（adipocyte hypertrophy）通常指針病理性脂肪組織重塑（pathological remodeling）以及與之相伴生的胰島素抵抗和高血脂癥。于是，設法改善肥胖個體脂肪重塑模式從而治療或者緩解肥胖引起的代謝性問題成為了一個潛在的治療策略和方向。

最近幾年，人們漸漸將注意力集中到探究脂肪前體細胞（adipocyte precursor cell）及其功能異質性在改善脂肪重塑過程的重要價值【1, 2】。原因在于脂肪前體細胞參與了脂肪組織炎癥反應，脂肪纖維化和脂肪細胞分化等多個直接影響病理性脂肪組織重塑的關鍵生理過程。同時，近些年單細胞RNA測序技術的成熟也為研究脂肪前體細胞這一類具有高度異質性（heterogeneous）、動態(tài)性（dynamic）和可塑性（plastic）的細胞提供了技術條件。

2021年2月3日，繼近期發(fā)表的一系列圍繞脂肪前體細胞異質性研究成果【3, 4, 5】（詳見BioArt報道：Nat Metab | 閃波/邵孟樂等揭示PDGFRβ+細胞在肥胖脂肪組織代謝性炎癥中的重要作用），德州大學西南醫(yī)學中心Touchstone糖尿病研究中心Rana K. Gupta團隊在Cell Stem Cell雜志發(fā)表題為：Pathologic HIF1a signaling drives adipose progenitor dysfunction in obesity 的研究長文，揭示了脂肪前體細胞受HIF1a-PDGF通路調控并影響脂肪組織健康重塑（healthy remodeling）的新機制，同時在動物模型中證實了“抗癌神藥”格列衛(wèi)(Gleevec)通過增強脂肪前體細胞分化能力從而緩解機體代謝紊亂的潛在治療功能。

在本項研究中，研究人員通過對比小鼠體內具有高度分化能力的內臟脂肪前體細胞和欠缺體內分化能力的皮下脂肪前體細胞的單細胞RNA測序數據，發(fā)現了HIF1a分子的活性高低是決定脂肪前體細胞分化能力和引起脂肪纖維化的關鍵控制機制。高HIF1a分子活性會抑制脂肪前體細胞的分化，導致脂肪細胞肥大；同時，HIF1a激活也促使脂肪前體細胞產生大量細胞外基質分子（如膠原蛋白分子），從而促進脂肪組織纖維化。這兩種作用都會加劇脂肪組織病理性重塑，從而引起機體糖脂代謝的失衡，觸發(fā)代謝性疾病。

進一步的研究發(fā)現，HIF1a分子是通過其下游誘導產生和分泌的血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor, PDGF）控制脂肪細胞功能的。分泌到微環(huán)境中的PDGF通過作用于脂肪前體細胞表明的PDGF受體，從而激活胞外信號調節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK），特異性地磷酸化了脂肪分化關鍵分子過氧化物酶體增殖物活化受體g（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARg）112號絲氨酸位點，從而抑制PPARg活性以及脂肪前體細胞的分化潛能。

在此發(fā)現的基礎上，研究人員希望通過藥物阻斷這一抑制脂肪前體細胞活性的機制從而促進脂肪組織健康重塑，于是選擇讓肥胖小鼠服用臨床上非常成熟的血小板衍生生長因子受體抑制劑“抗癌神藥”格列衛(wèi)（Gleevec）。實驗結果表明，格列衛(wèi)有效地抑制了PDGF引起的PPARg活性抑制，促進了脂肪前體細胞的分化，改善了脂肪組織病理性重塑和機體的代謝平衡。

綜上，本項研究工作揭示了抑制脂肪前體細胞活性的全新分子機制，從而對于通過基于調節(jié)脂肪前體細胞功能從而改善脂肪組織健康以及維護機體代謝平衡提供了新的思考角度；同時在實驗動物模型層面，為血小板衍生生長因子受體抑制劑類藥物對于代謝性疾病的治療作用提供了證據支持，從而為進一步研究這類藥物在慢性代謝性疾病中的應用提供了線索。

該工作由Gupta實驗室助理講師邵孟樂為文章第一作者，Rana K. Gupta教授為通訊作者，同實驗室張倩彬，閃波也做出突出貢獻。此工作也同時得到了Touchstone糖尿病研究中心趙善剛博士和安宇博士的大力協(xié)助，以及日本理化學研究所伍一博教授的技術支持。

原文鏈接

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.008

制版人：Kira

參考文獻

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網址: Cell Stem Cell http://www.u1s5d6.cn/newsview1484829.html