??引言：

近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院/北京市糖尿病研究所楊金奎教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Molecular Cell Biology雜志發(fā)表題為“Low-dose quinine targets KCNH6 to potentiate glucose-induced insulin secretion”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)低劑量奎寧通過阻斷KCNH6復(fù)極化鉀通道來增強(qiáng)高葡萄糖刺激的胰島素分泌[1]。本研究完善了抗瘧藥物奎寧促胰島素分泌作用的具體機(jī)制，更為以KCNH6為靶點(diǎn)的高糖依賴性“智能”胰島素促泌劑開發(fā)提供了新的參考。楊金奎教授的博士研究生熊楓然為本文第一作者，楊金奎教授和盧晶研究員為共同通訊作者。

奎寧（Quinine）是一種天然生物堿，長期以來一直被用作一線抗瘧疾藥物，而其在治療瘧疾的過程中容易誘發(fā)低血糖反應(yīng)。面對這一現(xiàn)象，現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為奎寧的低血糖反應(yīng)主要?dú)w因于該藥物阻斷ATP 敏感鉀通道（KATP）而直接引發(fā)了β細(xì)胞去極化，最終導(dǎo)致胰島素釋放。除了KATP通道以外，電壓門控鉀通道（Kv）也能通過介導(dǎo)β細(xì)胞復(fù)極化電流參與調(diào)控胰島素的分泌。有研究報(bào)道，奎寧因阻斷心肌細(xì)胞復(fù)極化鉀通道而引發(fā)心率失常（如QT間期延長）。而在胰島β細(xì)胞中，奎寧能否通過阻斷復(fù)極化鉀通道來影響胰島素分泌還有待探究。這篇論文探究了低劑量奎寧對胰島素分泌的影響，并發(fā)現(xiàn)奎寧可以通過靶向阻斷KCNH6復(fù)極化鉀通道來增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放。以下是論文的主要要點(diǎn)：

1.抗瘧藥物奎寧的促胰島素分泌作用

在本研究中，作者首先用離體的小鼠胰島驗(yàn)證了高劑量奎寧能直接在低糖條件下刺激胰島素分泌。同時(shí)，作者還發(fā)現(xiàn)低劑量奎寧只能以高糖依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌。相對應(yīng)地，在打散的原代β細(xì)胞中，低劑量奎寧并未在低糖條件下直接引發(fā)胞質(zhì)內(nèi)鈣閃，但卻在高糖條件下增強(qiáng)了鈣離子內(nèi)流。這種高糖依賴的特性提示奎寧可能作用于復(fù)極化鉀通道——作用于復(fù)極化鉀通道的胰島素促泌劑只在高糖（去極化）條件下促進(jìn)胰島素分泌，而不影響低糖條件下的胰島素分泌，顯著降低了糖尿病藥物的低血糖反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

2.KCNH6鉀通道在奎寧促胰島素分泌效應(yīng)中的作用

該團(tuán)隊(duì)前期報(bào)道了一個(gè)KCNH6突變的大型糖尿病家系，并且證明了KCNH6鉀離子通道在β細(xì)胞復(fù)極化和胰島素分泌過程中的重要作用[2, 3]。在本研究中，作者利用膜片鉗技術(shù)記錄KCNH6鉀通道尾電流，發(fā)現(xiàn)奎寧能在低微摩爾濃度下抑制KCNH6鉀電流。并且通過對比發(fā)現(xiàn)，奎寧對KCNH6的親和力比對KCNH2更強(qiáng)。

動物模型驗(yàn)證：為了進(jìn)一步探究奎寧的促胰島素分泌作用，作者對小鼠灌胃給藥奎寧，觀察小鼠的血糖和胰島素分泌情況。在野生型（WT）小鼠中，低劑量奎寧改善了葡萄糖耐受性并增加了葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放。而在KCNH6-β細(xì)胞特異性敲除（βKO）小鼠中，奎寧未能提高胰島素分泌或改善葡萄糖耐受性。這提示KCNH6是奎寧調(diào)節(jié)胰島素分泌的重要靶點(diǎn)。   電生理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：作者又進(jìn)一步使用膜片鉗技術(shù)評估了小鼠原代β細(xì)胞中的總Kv電流和動作電位時(shí)程（APD），發(fā)現(xiàn)低劑量奎寧減少了胰島β細(xì)胞的總Kv鉀電流，并延長了胰島β細(xì)胞的動作電位時(shí)程（APD）。而這些影響在KCNH6-βKO小鼠的β細(xì)胞中未被觀察到。這進(jìn)一步證明KCNH6在奎寧增強(qiáng)胰島素分泌中的重要作用。

3.奎寧治療對糖脂代謝的長期效應(yīng)

為了探究低劑量奎寧的長期效應(yīng)和安全性，作者還評估了低劑量奎寧長期給藥在普通飲食或高脂飲食（HFD）條件下對小鼠多個(gè)代謝參數(shù)的慢性影響。在高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠中，長期低劑量奎寧給藥改善了葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，降低了血糖水平，同時(shí)還降低了血清總膽固醇（TC）水平。而這些長期影響在KCNH6-βKO小鼠中依然存在，表明長期奎寧給藥的代謝益處可能還存在這其他作用靶點(diǎn)。

4.展望：開發(fā)以KCNH6為靶點(diǎn)的胰島素促泌劑

奎寧是一種廣譜鉀通道阻斷劑。容易致心律失常的特性使奎寧尚不足以作為一種安全的胰島素促泌劑。該團(tuán)隊(duì)也在繼續(xù)開展相關(guān)研究，致力于開發(fā)出一種特異性阻斷KCNH6的藥物，既能根據(jù)血糖水平“智能”調(diào)控胰島素分泌，又能規(guī)避阻斷其他鉀通道（如KCNH2）而帶來的心臟毒性。

總結(jié)

綜上所述，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)低劑量奎寧通過阻斷KCNH6，以高糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌（圖1），揭示了KCNH6在奎寧促胰島素分泌中的重要作用，并為靶向KCNH6的藥物開發(fā)提供了新的參考。

圖1. 低劑量奎寧通過阻斷KCNH6增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌的機(jī)制示意圖

本研究工作得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

專家簡介

楊金奎 教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院

教授、一級主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人，北京市糖尿病研究所首任所長，北京市糖尿病防治辦公室主任，北京市糖尿病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。 2019年入選“北京學(xué)者”，享受國務(wù)院特殊津貼。2021-2024年連續(xù)入選斯坦福全球前2%頂尖科學(xué)家。 北京市第十三、十四、十五屆人大代表。民盟中央委員。 重點(diǎn)開展代謝性疾病新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與新藥研發(fā)；糖尿病發(fā)病機(jī)理與胰島功能基礎(chǔ)研究；糖尿病微血管并發(fā)癥臨床研究。 獲國家新藥證書3項(xiàng)；以第一完成人獲中華醫(yī)學(xué)科技獎、教育部科技獎等省部級科技成果獎6項(xiàng)。主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國際合作、專項(xiàng)及面上項(xiàng)目 8 項(xiàng)。在Diabetes Care (6篇) (IF:14.8)、STTT (2篇)(IF:40.8) 、Nature Commm (IF:14.7)、Cell Discovery (IF:13.0) 、Cell Rep (IF:7.5) 、eLife (2篇) (IF: 6.4) 等期刊發(fā)表SCI論文120余篇，他引超過12000次。獲授權(quán)中國發(fā)明專利5項(xiàng)，美國發(fā)明專利1項(xiàng)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Xiong F-R, Zhu J-J, Zhu X-R, Lu J, Yang J-K. Low-dose quinine targets kcnh6 to potentiate glucose-induced insulin secretion. J Mol Cell Biol, 2025, 16(11).

[2] Yang J-K, Lu J, Yuan S-S, Asan, Cao X, Qiu H-Y, Shi T-T, Yang F-Y, Li Q, Liu C-P, Wu Q, Wang Y-H, Huang H-X, Kayoumu A, Feng J-P, Xie R-R, Zhu X-R, Liu C, Yang G-R, Zhang M-R, Xie C-L, Chen C, Zhang B, Liu G, Zhang X-Q, Xu A. From hyper- to hypoinsulinemia and diabetes: Effect of kcnh6 on insulin secretion. Cell Rep, 2018, 25(13).

[3] Zhao M-M, Lu J, Li S, Wang H, Cao X, Li Q, Shi T-T, Matsunaga K, Chen C, Huang H, Izumi T, Yang J-K. Berberine is an insulin secretagogue targeting the kcnh6 potassium channel. Nat Commun, 2021, 12(1): 5616.

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