2024 年 6 月 21～24 日，第 84 屆美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)年會(huì)（ADA 2024）在美國(guó)奧蘭多隆重召開(kāi)。洛克菲勒大學(xué)分子代謝實(shí)驗(yàn)室 Timothy Sutton 博士帶來(lái)了關(guān)于《解碼糖尿病腎病：分子亞型和分類(lèi)學(xué)的未來(lái)》的精彩報(bào)告，丁香園摘其精要，以饗讀者。

腎臟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目啟動(dòng)

糖尿病腎病是糖尿病的常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率約 20%～40%，也是導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）的常見(jiàn)原因。長(zhǎng)期以來(lái)，糖尿病腎病被認(rèn)為是一種病程單一的疾病，隨著認(rèn)識(shí)加深，2010 年美國(guó)腎臟病理協(xié)會(huì)提出 RPS 分級(jí)，根據(jù)腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、系膜基質(zhì)增生、K-W 結(jié)節(jié)形成及腎小球硬化 4 項(xiàng)病理改變將糖尿病腎小球病變分為 Ⅰ～Ⅳ 級(jí)。

同時(shí)，越來(lái)越多的指南/共識(shí)認(rèn)為，不同的病理生理途徑將導(dǎo)致不同亞型的糖尿病腎病。對(duì)其亞型更準(zhǔn)確的表征及機(jī)制的了解，有助于精準(zhǔn)診斷，并為改善預(yù)后和開(kāi)發(fā)新的治療方案提供思路。而與此同時(shí)，各種新型技術(shù)的飛速發(fā)展為了解糖尿病腎病的復(fù)雜機(jī)制提供了科研基礎(chǔ)，在此背景下，美國(guó)國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）啟動(dòng)腎臟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目（KPMP）。

KPMP 項(xiàng)目包含 4 個(gè)重要目標(biāo)：①?gòu)募毙阅I損傷（AKl）、慢性腎臟?。–KD）或其他有參考價(jià)值的人群獲得人腎活檢并進(jìn)行研究；②定義疾病亞型；③確定新療法的關(guān)鍵細(xì)胞、途徑和靶點(diǎn)；④構(gòu)建腎臟組織圖譜。

研究進(jìn)展如何？

在 KPMP 項(xiàng)目中，有一位確診為糖尿病腎病的 66 歲女性接受了腎活檢方案[1]，臨床病史包括糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變和眼部疾病、胰島素抵抗、高血壓、白蛋白尿和腎小球?yàn)V過(guò)率相對(duì)保留（CKD 3a 期）?；颊呓M織病理學(xué)與糖尿病腎病、動(dòng)脈和小動(dòng)脈硬化一致。

圖 1 PAS 染色腎活檢標(biāo)本

值得注意的是，三維免疫熒光成像顯示腎小球周?chē)鷱V泛的新生血管形成，而標(biāo)準(zhǔn)的組織病理學(xué)方法在此方面表現(xiàn)欠佳。腎小球新生血管區(qū)域的基因表達(dá)顯示，參與血管生成信號(hào)傳導(dǎo)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活以及新血管成熟和穩(wěn)定性的基因表達(dá)增加。這種分子相關(guān)性有利于進(jìn)一步研究，并且表明 KPMP 使用的新型分子技術(shù)具有一定的優(yōu)越性。

圖 2 腎活檢標(biāo)本的三維免疫熒光成像顯示廣泛的腎小球周?chē)律苄纬?/p>

Timothy Sutton 博士表示，單細(xì)胞核 RNA 測(cè)序（snRNA-seq）可以將細(xì)胞類(lèi)型區(qū)分開(kāi)來(lái)，幫助構(gòu)建識(shí)別細(xì)胞類(lèi)型的圖譜，但缺乏空間信息。

圖 3 snRNA-seq 應(yīng)用流程

于是，Timothy Sutton 博士研究團(tuán)隊(duì)使用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行空間定位[2]。

圖 4 空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)應(yīng)用流程

圖 5 細(xì)胞類(lèi)型的空間定位

接著，Timothy Sutton 博士研究團(tuán)隊(duì)重新聚類(lèi)以解析內(nèi)皮細(xì)胞（EC）子類(lèi)型，細(xì)胞亞型的空間映射揭示了不同的 EC 鄰域。

圖 6 EC 鄰域情況

隨后，Timothy Sutton 博士研究團(tuán)隊(duì)使用 snRNA-seq+單核染色質(zhì)易開(kāi)放區(qū)域測(cè)序[3]（snATAC-seg），鑒定出了糖尿病腎病 EC 鄰域中占主導(dǎo)地位的額外 EC 簇。

圖 7 發(fā)現(xiàn)額外EC簇

同時(shí)，多組學(xué)揭示 EC-GC 向 l-EC 和 pEC 轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

圖 8 多組學(xué)揭示EC-GC向l-EC和pEC轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

最后，Timothy Sutton 博士將細(xì)胞鄰域、亞型和分子特征映射到病理學(xué)。

圖 9 將細(xì)胞鄰域、亞型和分子特征映射到病理學(xué)

總結(jié)

Timothy Sutton 博士表示，盡管目前還沒(méi)有完整的新型疾病分類(lèi)成果出現(xiàn)，但隨著數(shù)據(jù)的積累以及探索糖尿病腎病相關(guān)分子分類(lèi)的方式成熟，他相信，那一天終會(huì)來(lái)到。未來(lái)，他們將繼續(xù)描繪新的健康和患病人類(lèi)腎臟圖譜，且以細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞狀態(tài)、細(xì)胞鄰域和分子特征為主，并將糖尿病腎病相關(guān)細(xì)胞和分子特征與結(jié)果進(jìn)行映射，最終去擴(kuò)展更多臨床表型。

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