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未來糖尿病腎病將如何分類？

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年07月04日 03:47

2024 年 6 月 21～24 日，第 84 屆美國糖尿病學會年會（ADA 2024）在美國奧蘭多隆重召開。洛克菲勒大學分子代謝實驗室 Timothy Sutton 博士帶來了關(guān)于《解碼糖尿病腎?。悍肿觼喰秃头诸悓W的未來》的精彩報告，丁香園摘其精要，以饗讀者。

腎臟精準醫(yī)學項目啟動

糖尿病腎病是糖尿病的常見慢性并發(fā)癥之一，發(fā)病率約 20%～40%，也是導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD）的常見原因。長期以來，糖尿病腎病被認為是一種病程單一的疾病，隨著認識加深，2010 年美國腎臟病理協(xié)會提出 RPS 分級，根據(jù)腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、系膜基質(zhì)增生、K-W 結(jié)節(jié)形成及腎小球硬化 4 項病理改變將糖尿病腎小球病變分為 Ⅰ～Ⅳ 級。

同時，越來越多的指南/共識認為，不同的病理生理途徑將導(dǎo)致不同亞型的糖尿病腎病。對其亞型更準確的表征及機制的了解，有助于精準診斷，并為改善預(yù)后和開發(fā)新的治療方案提供思路。而與此同時，各種新型技術(shù)的飛速發(fā)展為了解糖尿病腎病的復(fù)雜機制提供了科研基礎(chǔ)，在此背景下，美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）啟動腎臟精準醫(yī)學項目（KPMP）。

KPMP 項目包含 4 個重要目標：①從急性腎損傷（AKl）、慢性腎臟?。–KD）或其他有參考價值的人群獲得人腎活檢并進行研究；②定義疾病亞型；③確定新療法的關(guān)鍵細胞、途徑和靶點；④構(gòu)建腎臟組織圖譜。

研究進展如何？

在 KPMP 項目中，有一位確診為糖尿病腎病的 66 歲女性接受了腎活檢方案[1]，臨床病史包括糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變和眼部疾病、胰島素抵抗、高血壓、白蛋白尿和腎小球濾過率相對保留（CKD 3a 期）?；颊呓M織病理學與糖尿病腎病、動脈和小動脈硬化一致。

圖 1 PAS 染色腎活檢標本

值得注意的是，三維免疫熒光成像顯示腎小球周圍廣泛的新生血管形成，而標準的組織病理學方法在此方面表現(xiàn)欠佳。腎小球新生血管區(qū)域的基因表達顯示，參與血管生成信號傳導(dǎo)、內(nèi)皮細胞增殖和存活以及新血管成熟和穩(wěn)定性的基因表達增加。這種分子相關(guān)性有利于進一步研究，并且表明 KPMP 使用的新型分子技術(shù)具有一定的優(yōu)越性。

圖 2 腎活檢標本的三維免疫熒光成像顯示廣泛的腎小球周圍新生血管形成

Timothy Sutton 博士表示，單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）可以將細胞類型區(qū)分開來，幫助構(gòu)建識別細胞類型的圖譜，但缺乏空間信息。

圖 3 snRNA-seq 應(yīng)用流程

于是，Timothy Sutton 博士研究團隊使用空間轉(zhuǎn)錄組學對細胞進行空間定位[2]。

圖 4 空間轉(zhuǎn)錄組學應(yīng)用流程

圖 5 細胞類型的空間定位

接著，Timothy Sutton 博士研究團隊重新聚類以解析內(nèi)皮細胞（EC）子類型，細胞亞型的空間映射揭示了不同的 EC 鄰域。

圖 6 EC 鄰域情況

隨后，Timothy Sutton 博士研究團隊使用 snRNA-seq+單核染色質(zhì)易開放區(qū)域測序[3]（snATAC-seg），鑒定出了糖尿病腎病 EC 鄰域中占主導(dǎo)地位的額外 EC 簇。

圖 7 發(fā)現(xiàn)額外EC簇

同時，多組學揭示 EC-GC 向 l-EC 和 pEC 轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

圖 8 多組學揭示EC-GC向l-EC和pEC轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

最后，Timothy Sutton 博士將細胞鄰域、亞型和分子特征映射到病理學。

圖 9 將細胞鄰域、亞型和分子特征映射到病理學

總結(jié)

Timothy Sutton 博士表示，盡管目前還沒有完整的新型疾病分類成果出現(xiàn)，但隨著數(shù)據(jù)的積累以及探索糖尿病腎病相關(guān)分子分類的方式成熟，他相信，那一天終會來到。未來，他們將繼續(xù)描繪新的健康和患病人類腎臟圖譜，且以細胞類型、細胞狀態(tài)、細胞鄰域和分子特征為主，并將糖尿病腎病相關(guān)細胞和分子特征與結(jié)果進行映射，最終去擴展更多臨床表型。

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