膜性腎?。∕N）是以腎小球基底膜（GBM）外側(cè)、上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴 GBM 彌漫增厚為特征的一組疾病，按照傳統(tǒng)分類法可分為原發(fā)性 MN 和繼發(fā)性 MN。2023 年梅奧診所公布了膜性腎病的最新分類方法 ——「 兩步法 」。

在 2024 年 4 月 25 日~ 28 日召開的中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會 2024 年重癥腎臟病與血液凈化大會上，來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的游懷舟教授分享了該分類方法。

1

MN 傳統(tǒng)分類

MN 的特征為光鏡和電鏡下可見上皮下免疫復(fù)合物沉積所致的 GBM 增厚，免疫熒光示 IgG、C3 呈細(xì)顆粒狀彌漫性沉積與腎小球毛細(xì)血管襻。

MN 本身并不是一種特異性診斷，而是一種腎小球損傷模式，可能由多種疾病引起或與之相關(guān)。MN 按照傳統(tǒng)分類可分為原發(fā)性 MN 和繼發(fā)性 MN 。

表 1 MN 的傳統(tǒng)分類

在過去 20 年，研究者們對 MN 的認(rèn)識取得了革命性的進展，尤其是發(fā)現(xiàn)新型靶抗原及其相應(yīng)的自身抗體。目前已發(fā)現(xiàn)至少 14 種靶抗原，占 MN 的 80% ~ 90%。

PLA2R 和 THSD7A：表達(dá)于足細(xì)胞的靶抗原

其他抗原：

足細(xì)胞不表達(dá)（如 NELL1）

更常與其他疾病相關(guān)

血清中未檢出其抗體而被認(rèn)為是組織生物標(biāo)志物

并非每種新的 MN 相關(guān)蛋白都能完全地對應(yīng)原發(fā)性或繼發(fā)性 MN

與這些新的 MN 靶抗原相關(guān)的多種形式的 MN 具有獨特的臨床和病理表型，傳統(tǒng)分型方法已經(jīng)不再能體現(xiàn)現(xiàn)有臨床情況以及我們對 MN 的認(rèn)知。2023 年 10 月 5 日，梅奧診所公布了 MN 的最新分型方法。

圖 1 梅奧診所檢測到膜性腎病靶抗原的分布情況

（圖片來源：2023 梅奧共識及講者 PPT）

2

新型靶抗原的發(fā)現(xiàn)過程

與原發(fā)性 MN 最常見的相關(guān)抗原

01

M 型磷脂酶 A2 受體（PLA2R）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2009 年

【所占比例】：MN 中最常見的靶抗原，約 50%～80% 的原發(fā)性 MN（取決于年齡和地理位置）可檢測到，很少在繼發(fā)性 MN 中檢測到。

【病理特征】：沿 GBM 的 PLA2R 的顆粒狀沉積，大多數(shù)情況下抗-PLA2R 抗體主要屬于 IgG4 亞型。

【血清學(xué)】：血清中可存在抗-PLA2R 抗體。

【臨床意義】：疾病程度與抗體滴度和變化相關(guān)，成功的免疫抑制治療后滴度下降。

02

1 型血小板反應(yīng)蛋自 7A 域（THSD7A）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2014 年

【所占比例】：大約占所有病例的 1%～3%

【病理特征】：具有針對內(nèi)源性表達(dá)在足細(xì)胞上的 THSD7A 的抗-THSD7A 抗體，大多數(shù)情況下屬于 IgG4 亞型。

【臨床意義】：① 疾病程度與抗體的滴度和變化相關(guān)，并對免疫抑制治療有反應(yīng)；② 與惡性腫瘤的關(guān)系：相當(dāng)一部分患者有同時存在的惡性腫瘤，循環(huán)中的抗-THSD7A 抗體是由惡性腫瘤表達(dá) THSD7A 的結(jié)果。

03

神經(jīng)表皮生長因子樣蛋白 1（NEDIT）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2019 年

【所占比例】： MN 中第二常見的抗原，大約占 10%

【病理特征】：沿 GBM 的 NELL1 染色，部分病例呈 GBM 節(jié)段性沉積，抗-NELL1 抗體主要屬于 IgG1 亞型，足細(xì)胞不表達(dá)

【血清學(xué)】：在血清中可以檢測到抗-NELL1 抗體

【臨床意義】：① 大多數(shù) NELL1 相關(guān) MN 病例沒有潛在的相關(guān)疾??；② 許多繼發(fā)性 MN 中已識別出 NELL1，10%～33% 的 NELL1 相關(guān) MN 與惡性腫瘤有關(guān)，NELL1 相關(guān) MN 與使用 α-硫辛酸，及使用印度傳統(tǒng)土著藥物而導(dǎo)致的汞暴露有關(guān)，許多患者在停用硫辛酸或傳統(tǒng)藥物后緩解。

04

信號素 3B（SEMA3B）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2020 年

【所占比例】：占 MN 的 2%，兒科 MN 中發(fā)生率更高

【病理特征】：① 沿著 GBM 的 SEMA3B 染色，抗-SEMA3B 抗體主要屬于 lgG1 亞型；② 抗-SEMA3B 抗體只與還原的抗原反應(yīng)（識別隱蔽的抗原表位）；③ 盡管存在腎小管基底膜免疫沉積物，但對 SEMA3B 的染色呈陰性。

【血清學(xué)】：在血清中可以檢測到抗-SEMA3B 抗體。

【臨床意義】：① 主要存在于兒科年齡組；② 近期有腎臟移植物中復(fù)發(fā)的 SEMA3B 相關(guān) MN 的報道。

05

原鈣粘蛋白 7（PCDH7）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2021 年

【所占比例】：約占所有 MN 病例的 2%

【病理特征】：① 沿 GBM 的 PCDH7 染色（高度糖基化，需要蛋白酶預(yù)處理）；② 抗-PCDH7 的 IgG 亞型可能是 IgG1 或 IgG4；③ 無或較少的補體沉積；④ 足細(xì)胞不表達(dá)。

【血清學(xué)】：血清中可以檢測到抗-PCDH7 抗體。

【臨床意義】：存在于較老年齡組。

06

絲氨酸蛋白酶 HTRA1（HTRA1）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2021 年

【病理特征】：沿 GBM 的 HTRA1 染色，抗-HTRA1 的 lgG 亞型是 IgG。

【血清學(xué)】：在血清中可以檢測到抗-HTRA1 抗體。

【臨床意義】：HTRA1 相關(guān) MN 似乎不與任何疾病相關(guān)。

07

Netrin G1（NTNG1）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2022 年

【所占比例】：占所有病例的不到 1%。

【病理特征】：沿 GBM 的 NTNG1 染色，抗-NTNG1 的 lgG 亞型是 IgG4。

【血清學(xué)】：在血清中可以檢測到抗-NTNG1 抗體。

【臨床意義】：與 NTNG1 相關(guān)的 MN 似乎不與任何疾病相關(guān)。

與繼發(fā)性 MN 最常見的相關(guān)抗原

01

Exostosin 1 和 Exostosin 2 （EXT1/EXT2）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2019 年

【所占比例】：可能占 MN 的 5%～10%，約 33%～46% 的 LN V 型與 EXT1/EXT2 有關(guān)。

【病理特征】：① 沿著 GBM 對 EXT1 和 EXT2 都有染色，IgG 亞型是 IgG1；② 通常存在與自身免疫疾病相關(guān)的特征，如系膜沉積物和內(nèi)皮管狀網(wǎng)狀包涵體；③ EXT1/EXT2 以異二聚體形式存在，IHC/IF 顯示所有病例中都存在 EXT1 和 EXT2；④ 足細(xì)胞不表達(dá)。

【血清學(xué)】：目前尚未報道循環(huán)中的抗 EXT1/EXT2 抗體。

【臨床意義】：① 與自身免疫疾?。ㄈ缂t斑狼瘡）相關(guān)的 MN 抗原，EXT1/EXT2 相關(guān) MN 可能與 LN III 型和 LN IV 型共存；② EXT1/EXT2 相關(guān) MN 腎臟病理慢性病變少，臨床結(jié)局較好。

02

神經(jīng)細(xì)胞粘附分子 1（NCAM1）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2021 年

【所占比例】：占所有 MN 病例的 1%～2%，LN V 型的約 6%。

【病理特征】：① 沿 GBM 的 NCAM1 染色，抗-NCAM1 的 lgG 亞型是可變的；② 足細(xì)胞不表達(dá)。

【血清學(xué)】：血清中可以檢測到抗-NCAM1 抗體。

【臨床意義】：① 存在于一部分 LN V 型和沒有相關(guān)疾病的患者中；② NCAM1 可能與 LN III 型和 LN IV 型共存。

03

轉(zhuǎn)化生長因子 β 受體 3（TGFBR3）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2021 年

【所占比例】：6% 的 LN V 型

【病理特征】：沿 GBM 的 TGFBR3 的顆粒狀染色

【血清學(xué)】：沒有檢測到循環(huán)抗體

04

原鈣粘蛋白 FAT1（FAT1）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2022 年

【病理特征】：① 沿 GBM 的 FAT1 染色；高度糖基化，需要蛋白酶預(yù)處理（與 PCDH7 類似）；② 抗-FAT1 抗體主要屬于 lgG4 亞型；③ IF：無或沒有補體沉積（與 PCDH7 類似）

【血清學(xué)】：在血清能檢測到抗-FAT1 抗體

【臨床意義】：特別與接受異基因造血干細(xì)胞移植的 MN 有關(guān)。

05

接觸蛋白 1（CNTN1）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2020 年

【病理特征】：① 沿 GBM 的 CNTN1 染色；抗-CNTN1 抗體主要屬于 IgG4 亞型；② 足細(xì)胞不表達(dá)。

【血清學(xué)】：在血清中能檢測到抗-CNTN1 抗體。

【臨床意義】：慢性炎癥性脫髓鞘多神經(jīng)病相關(guān) MN 特有。

06

神經(jīng)源性營養(yǎng)因子（NDNF）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2023 年

【病理特征】：① 沿 GBM 的 NDNF 染色；② 腎活檢組織中檢測到抗-NDNF 抗體，主要屬于 IgG1 亞型；③ 電子顯微鏡顯示表層上皮下敬在的沉積物（I 期 MN）。

【血清學(xué)】：未檢測

【臨床意義】：存在于患有梅毒的 MN 患者中，大多數(shù) NDNF 相關(guān) MN 對青霉素治療有反應(yīng)，無需免疫抑制治療。

07

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 6 型（PCSK6）

【發(fā)現(xiàn)時間】：2023 年

【病理特征】：① 沿 GBM 的 PCSK6 染色；② 在腎活檢組織中檢測到抗-PCSK6 抗體；抗-PCSK6 抗體屬于 IgG1 和 IgG4 亞型；③ 足細(xì)胞不表達(dá)。

【臨床意義】：主要存在于長期使用非甾體抗炎藥物的 MN 患者中，大多數(shù) PCSK6 相關(guān) MN 對停用非甾體抗炎藥物和保守治療有反應(yīng)。

3

基于靶抗原和疾病的兩步分類法

圖 2 膜性腎病兩步分類法

（圖片來源：講者 PPT）

第一步：識別靶抗原

01

方法

① 免疫熒光/免疫組化（IHC/IF）

PLA2R、THSD7A、NELL1、其他。

② 血清學(xué)抗體檢測

抗-PLA2R 抗體、抗-THSD7A 抗體。

NS＋腎功能正常＋無繼發(fā)性原因，抗 PLA2R 抗體陽性高度預(yù)示著 PLA2R 相關(guān) MN 的組織診斷，不需要基于活檢的 PLA2R 相關(guān) MN 診斷。

③ 質(zhì)譜法檢測

約 80%～90% MN 中的靶抗原可通過質(zhì)譜法確定。

02

評估

① 針對性方法（從疾病的相關(guān)性出發(fā)）

根據(jù)臨床疾病關(guān)聯(lián)進行抗原檢測，按照以下方法進行染色檢查，其中許多檢測可能需要將樣本送往專業(yè)實驗室，例如：疑似自身免疫病患者進行 EXT1/EXT2 和 NCAM1 染色；惡性腫瘤相關(guān)的患者進行 THSD7A；慢性多神經(jīng)病患者進行 CNTN1 染色。

如果這些檢查結(jié)果呈陰性，或者不存在明確的疾病關(guān)聯(lián)，可以對不太常見的抗原（包括 THSD7A、PCDH7 和 HTRA1）進行染色。

圖 3 從疾病相關(guān)性出發(fā)檢測靶抗原

（圖片來源：講者 PPT）

② 組合方法

不同的機構(gòu)和醫(yī)院可以采用一組標(biāo)準(zhǔn)的抗原抗體組合，這些抗原可能因檢測量和人口統(tǒng)計學(xué)特征而異，包括 THSD7A、SEMA3B、PCHD7、EXT1/EXT2、NCAM1、FAT1 和 PCSK6 等抗原。

圖 4 組合方法檢測靶抗原

（圖片來源：講者 PPT）

注意：無論方法 1 和方法 2，對福爾馬林固定、石蠟包埋的材料進行 IHC 或 IF 染色檢查，都應(yīng)當(dāng)預(yù)先額外切下 6~8 份切片，以節(jié)省時間和活檢組織。

③ 蛋白質(zhì)組學(xué)方法

先進行 MN 腎小球激光顯微切割，隨后進行質(zhì)譜分析。質(zhì)譜分析數(shù)據(jù)表明，在超過 80% 的 MN 病例中識別出靶抗原，且抗原是互斥的，在任何給定的 MN 病例中都未檢測到多種抗原。

圖 5 蛋白組學(xué)方法檢測靶抗原

（圖片來源：講者 PPT）

03

命名

圖 6 兩步法命名 MN 步驟

（圖片來源：講者 PPT）

第 2 步：識別和靶抗原相關(guān)的疾病或暴露

01

分析疾病的暴露

① 若有并發(fā)疾病或者暴露與 MN 抗原相關(guān)聯(lián)，則需要明確指出：

MN，PLA2R-相關(guān)（無已知疾病相關(guān)）

MN，PCDH7-相關(guān)（無已知疾病相關(guān)）

MN，THSD7A-相關(guān)（前列腺癌/臨床）

MN，NELL1-相關(guān)（肺腺癌/臨床）

MN，EXT1/EXT2-相關(guān)（紅斑狼瘡/臨床）

MN，NCAM1-相關(guān)（紅斑狼瘡/臨床）

MN，NDNF-相關(guān)（梅毒/臨床）

MN，F(xiàn)AT1-相關(guān)（造血干細(xì)胞移植/臨床）

MN，CNTN1-相關(guān)（多發(fā)性神經(jīng)病/臨床）

MN，PCSK6-相關(guān)（非甾體抗炎藥物使用/臨床）

② 若尚未對可能的相關(guān)情況進行評估，可建議進行評估：

對于 NELL1 或 THSD7A 相關(guān)的 MN 患者，建議進行惡性腫瘤評估；

對于 EXT1/EXT2 或 NCAM1 相關(guān)的 MN 患者，建議進行自身免疫疾病評估。

02

腎活檢

① 腎損傷模式：包括對形態(tài)特征的額外評論，這些特征可能提示特定的抗原或潛在疾病。

② 檢測到的靶抗原：如果未知，應(yīng)報告進行的染色及陰性結(jié)果。

③ 靶抗原的臨床關(guān)聯(lián)和預(yù)后意義：如果未知，根據(jù)識別的靶抗原在評論部分建議評估。

④ IgG 亞型描述：IgG 亞型可以作為確認(rèn)抗原的輔助檢測，或可以指導(dǎo)對某些抗原的測試。

03

臨床意義

圖 7 MN 的診斷及最終分類需匯總多個來源的信息

（圖片來源：講者 PPT）

4

全文總結(jié)

（1） MN 中新抗原的發(fā)現(xiàn)使 MN 的發(fā)病機制、診斷和治療方面取得了重大進展；

（2）將 MN 分類為原發(fā)性與繼發(fā)性已不再充分，而基于靶抗原的 MN 的識別和分類愈發(fā)重要；

（3）隨著基于 MN 靶抗原的新分類方案的實施，新抗原在 MN 疾病發(fā)病機制及其相關(guān)的臨床決定因素中的作用將迅速擴大，并最終真正將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于 MN 管理。

整理 | 戴冬君

講者 | 游懷舟教授

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