在現(xiàn)代快節(jié)奏的生活中，胃腸道疾病如炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等已成為困擾眾多人群的健康難題。傳統(tǒng)治療手段如長期用藥或手術(shù)往往伴隨藥物依賴、腸道菌群失調(diào)等副作用，尋找安全有效的新型療法迫在眉睫。

近期，J Control Release發(fā)表的一篇綜述Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases揭示了細(xì)菌細(xì)胞外囊泡（bEVs）在胃腸道疾病治療中的巨大潛力，為該領(lǐng)域帶來了全新的研究思路。

細(xì)菌細(xì)胞外囊泡的獨特優(yōu)勢與作用機制

bEVs是細(xì)菌分泌的納米級囊泡，具有天然的生物相容性和低免疫原性，這使其在藥物遞送中展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。其磷脂雙層結(jié)構(gòu)與宿主細(xì)胞相似，可高效穿透腸道黏液屏障，避免被免疫系統(tǒng)快速清除。更重要的是，bEVs能裝載多種生物活性分子，如蛋白質(zhì)、核酸和代謝產(chǎn)物，精準(zhǔn)調(diào)控腸道生理功能。

圖 1. 細(xì)菌細(xì)胞外囊泡（bEVs）的生物發(fā)生與內(nèi)化機制

在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡方面，bEVs表現(xiàn)出色。研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌來源的bEVs可增加結(jié)腸炎模型小鼠腸道中產(chǎn)短鏈脂肪酸的梭菌屬豐度，同時抑制大腸桿菌等有害菌增殖。Akkermansia muciniphila的bEVs則能特異性促進(jìn)有益菌Bacteroides的生長，通過選擇性膜融合直接刺激其增殖，重塑腸道微生態(tài)。此外，Roseburia intestinalis的bEVs含有的三肽IPI，可特異性促進(jìn)短雙歧桿菌生長，為恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)提供了新靶點。

圖 2. bEVs對腸道微生物群組成的調(diào)控作用

修復(fù)腸道屏障損傷是bEVs的另一重要功能。長雙歧桿菌NSP001的bEVs可增加杯狀細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)黏蛋白MUC2分泌，增強腸道黏液屏障。Lactobacillus kefirgranum PRCC-1301的bEVs能上調(diào)緊密連接蛋白ZO-1、claudin-1的表達(dá)，顯著改善腸上皮通透性。機制研究表明，A. muciniphila的bEVs可激活A(yù)MPK信號通路，通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白的空間分布修復(fù)屏障功能。

bEVs在免疫調(diào)節(jié)領(lǐng)域的作用同樣令人矚目。Fusobacterium nucleatum的bEVs通過TLR2依賴途徑激活腸上皮細(xì)胞NF-κB信號，啟動先天免疫應(yīng)答。長雙歧桿菌的bEVs可抑制RAW264.7細(xì)胞中M1型巨噬細(xì)胞極化，通過STAT3通路減少促炎因子分泌。Lactobacillus johnsonii的bEVs則促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，通過抑制MAPK信號緩解腸道炎癥。此外，Bacteroides thetaiotaomicron的bEVs可誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞分泌IL-10，調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，建立免疫耐受。

針對胃腸道腫瘤，bEVs展現(xiàn)出多維度治療潛力。E. coli的bEVs可通過IFN-γ依賴途徑激活CD8+T細(xì)胞，抑制腫瘤生長。A. muciniphila的bEVs攜帶的乙酰轉(zhuǎn)移酶能增加腫瘤細(xì)胞H3K14乙?；?，激活熱休克蛋白70，增強CTLs殺傷活性。Parabacteroides distasonis的bEVs可上調(diào)CXCL10表達(dá)，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤，重塑腫瘤微環(huán)境。同時，bEVs還能直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，如E. coli的bEVs通過上調(diào)Bax、下調(diào)Bcl2蛋白表達(dá)，抑制CT26細(xì)胞增殖。

圖 3. bEVs對腫瘤微環(huán)境的改善作用

工程化改造提升bEVs治療性能

盡管天然bEVs具有諸多優(yōu)勢，但其靶向性和載藥量等仍需優(yōu)化。通過基因工程改造母菌是提升bEVs性能的有效手段。敲除Tol-Pal系統(tǒng)相關(guān)基因可增加bEVs產(chǎn)量，過表達(dá)外膜蛋白酶OmpT能促進(jìn)囊泡釋放。將PD-1與ClyA蛋白融合表達(dá)于bEVs表面，可特異性阻斷腫瘤細(xì)胞PD-L1，逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境。此外，糖工程技術(shù)使bEVs表面展示肺炎鏈球菌莢膜多糖CPS14，為腫瘤疫苗開發(fā)提供了新思路。

化學(xué)與物理修飾方法進(jìn)一步拓展了bEVs的應(yīng)用場景。膜融合技術(shù)將bEVs與光敏脂質(zhì)體結(jié)合，構(gòu)建的hybrid囊泡可同時遞送CD38靶向siRNA和PD-1抗體，實現(xiàn)光熱-免疫聯(lián)合治療。RGD肽修飾的bEVs可靶向整合素高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，載藥量較傳統(tǒng)納米載體提高100倍。電穿孔技術(shù)則實現(xiàn)了siRNA和金納米顆粒的高效裝載，為基因治療開辟了新途徑。

臨床轉(zhuǎn)化前景與挑戰(zhàn)

目前，bEVs在胃腸道疾病治療中已展現(xiàn)出顯著的基礎(chǔ)研究成果，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)。分離純化技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化是首要難題，現(xiàn)有的超離心和超濾方法耗時低效，微流控技術(shù)和生物反應(yīng)器連續(xù)培養(yǎng)有望解決這一問題。生產(chǎn)過程中培養(yǎng)基參數(shù)如pH、溫度等對bEVs成分的影響需深入研究，以建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)質(zhì)控體系。

盡管如此，bEVs憑借其天然的生物學(xué)特性和可工程化優(yōu)勢，已成為胃腸道疾病精準(zhǔn)治療的理想候選。從調(diào)節(jié)腸道菌群到重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從修復(fù)腸道屏障到精準(zhǔn)藥物遞送，bEVs為多種胃腸道疾病提供了全新的治療策略。隨著合成生物學(xué)和納米生物技術(shù)的飛速發(fā)展，定制化bEVs有望成為未來胃腸道疾病個體化治療的核心平臺，為患者帶來新的希望。（生物谷Bioon.com）

參考文獻(xiàn)：

Nie X, Li Q, He Y, et al. Engineered bacterial extracellular vesicles for gastrointestinal diseases. J Control Release. Published online June 19, 2025. doi:10.1016/j.jconrel.2025.113972

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網(wǎng)址: J Control Release：腸道微生態(tài)的“納米信使”——細(xì)菌囊泡如何重塑胃腸健康并開啟疾病治療新范式 http://www.u1s5d6.cn/newsview1579431.html