益生菌與腸道健康

胡長霞，黃志華，晏曉敏   (華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院兒科，湖北武漢430030)

【摘要】腸道菌群與人體腸道健康密切相關(guān)。益生菌在防治感染、調(diào)節(jié)機體菌群平衡，提高機體免疫力和兒童生長發(fā)育等發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文主要介紹了益生菌與腸道健康的主要作用機制及益生菌在消化道疾病的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】益生菌;腸道健康;兒科

【中圖分類號】R378

【文獻標識碼】A

2001年，F(xiàn)AO和WHO聯(lián)合將益生菌定義為“經(jīng)適量服用后，能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物”，即定植在宿主體內(nèi)，用以調(diào)節(jié)體內(nèi)菌群生態(tài)平衡，從而促進宿主健康的具有明確名稱的活的微生物。益生菌的標準評價:

(1)屬/種/株的鑒定;

(2)體外實驗:對胃酸的抵抗力，對膽汁的抵抗力，對人腸上皮細胞和細胞系和/或粘液的粘附力，對潛在致病菌的抗菌活性，降低致病菌的粘附力;

(3)具有安全性;

(4)已經(jīng)動物和人體試驗;

(5)聲明與標示完整。

常見的益生菌包括:雙歧桿菌、嗜熱乳酸桿菌、地衣芽胞桿菌、酪酸梭菌、嗜熱鏈球菌、腸球菌、布拉氏酵母菌等。目前，益生菌在人和動物的健康營養(yǎng)中使用，在防治感染、調(diào)節(jié)機體正常菌群平衡，提高機體免疫力和兒童生長發(fā)育等發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在腸道內(nèi)，小腸的菌群數(shù)量相對較少，但因有腸相關(guān)淋巴組織(GALT)的存在，因此機體的免疫和過敏現(xiàn)象可能主要是由小腸的GALT介導(dǎo)。補充益生菌可刺激產(chǎn)生Treg細胞［1］。本文著重于益生菌對肝腸健康的作用和臨床應(yīng)用。

腸道健康

目前“腸道健康”沒有明確的定義，根據(jù)1948年WHO對“健康”的定義，建議用更加積極的定義來代替“無疾病狀態(tài)”。腸道健康，即在醫(yī)生診斷后，沒有胃腸疾病征象，無腸道疾病風(fēng)險，沒有確診的腸道疾病，身心良好的狀態(tài)。從患病個體的角度來看，腸道健康是他們期望沒有癥狀，至少不需要去看病。從醫(yī)生角度來說，能夠診斷潛在腸病，特別是惡性腸病，尤其是在患者沒有明顯癥狀情況下。腸道健康主要是依賴排除法和某些主觀標準。致力于腸道健康課題的科學(xué)委員會商討制定了以下五條主要標準(表1)，內(nèi)容積極客觀［2］。

關(guān)于腸道健康的五項主要標準

腸道健康征象

食物消化和吸收正常

營養(yǎng)狀況正常，有效吸收食物、水、和礦物質(zhì)，腸道運動節(jié)律、通過時間正常，無腹痛、腹脹;糞便正

常，無惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和腹脹。

胃腸道無疾患

無胃酸性疾病，無胃食管反流或其他的胃腸炎癥性疾病;無酶缺乏或碳水化合物不耐受;無炎癥

性腸病，乳糜瀉或其他炎癥性疾病、無結(jié)腸直腸或其他胃腸腫瘤。

腸道微生態(tài)正常穩(wěn)定

無細菌過度生長，腸微生物組成和活力正常;無胃腸感染或抗生素相關(guān)性腹瀉。

正常的免疫功能

胃腸黏膜屏障正常，粘液分泌正常，無細菌易位;IgA水平正常，免疫細胞的數(shù)量和活性正常;免疫

耐受，無過敏或黏膜高反應(yīng)性。

健康狀態(tài)

生活質(zhì)量高，或腸道舒適度正常;5-羥色胺分泌正常，腸神經(jīng)系統(tǒng)功能正常。

2.益生菌與腸道屏障作用機制

   腸道屏障和胃腸微生物是保證腸道健康的兩個主要因素。腸道屏障是機體抵御病原微生物和食物變應(yīng)原進入腸道的第一道防線，益生菌能保護這道防線。益生菌刺激腸上皮粘蛋白的產(chǎn)生，促進腸上皮細胞分泌β防御素，增強腸上皮細胞的自我保護。同時增加緊密連接蛋白對上皮細胞層的作用，從而抵抗病原對上皮細胞緊密連接的破壞［3］。除了增強物理屏障作用，共生菌和補充的特殊益生菌能夠增加小腸粘液的分泌，促進免疫屏障功能。

細菌和免疫系統(tǒng)相互作用，細菌的衍生物如代謝產(chǎn)物能被腸細胞和免疫活性細胞產(chǎn)生應(yīng)答。共生菌不同于病原體，不被腸道內(nèi)的巨噬細胞殺滅，而不引起腸道黏膜的免疫反應(yīng)［4］。同時，樹突狀細胞攝取共生菌，將其轉(zhuǎn)運至腸系膜淋巴結(jié)，這些攝取共生菌的樹突狀細胞(DC)能誘導(dǎo)特異性B細胞的局部免疫應(yīng)答，產(chǎn)生分泌性IgA［5］。這種由共生菌和益生菌刺激產(chǎn)生的特異性局部免疫不引起宿主全身和黏膜的炎癥。益生菌能抑制病原菌如霍亂弧菌、福氏志賀菌、空腸彎曲菌、鼠傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的生長，促進雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞鏈球菌的生長。益生菌能調(diào)節(jié)腸道上皮細胞功能。腸上皮細胞識別腸道菌群后，釋放淋巴細胞生成素(TSLP)、TGF-β和IL-10等，直接影響DC分泌前炎癥因子;菌群刺激信號可以促進1型調(diào)節(jié)性T細胞(TR1)、TH2和TH3細胞，抑制炎癥反應(yīng)，維持腸道免疫穩(wěn)定。其可能作用機制包括［6］:(1)益生菌作用于腸道緊密連接復(fù)合物，調(diào)節(jié)腸道的通透性，維持腸道機械屏障功能;(2)調(diào)節(jié)和預(yù)防上皮細胞凋亡;(3)誘導(dǎo)細胞核內(nèi)保護基因表達增強，減少促炎癥反應(yīng)基因表達，從而起免疫調(diào)節(jié)作用;(4)減少活性氧族增殖的信號傳導(dǎo)。同時益生菌能調(diào)節(jié)炎性信號通路［7］。腸道上皮細胞受炎癥刺激，激活I(lǐng)kB的泛素化途徑(UBQ途徑)，使IkB從NFkB上解離并降解，通過刺激效應(yīng)通路，使細菌產(chǎn)物如肽聚糖和脂多糖與模式識別受體(PRRs)相互作用，從而活化NF-κB，易位入細胞核內(nèi)并激活促炎性基因如TNF-α和IL-8的轉(zhuǎn)錄。而共生菌可通過阻斷IκB的泛素化途徑，抑制NF-κB活性，從而阻斷促炎性基因的激活。某些益生菌株可刺激單核細胞產(chǎn)生促炎因子TNF-α，稱促免疫調(diào)節(jié)類益生菌;而另一些可抑制單核細胞產(chǎn)生TNF-α產(chǎn)生的益生菌株稱抗炎類益生菌。益生菌的此種效應(yīng)可緩解炎癥性疾病，也可預(yù)防和治療機體感染?？寡最愐嫔蓽p少慢性炎癥發(fā)生，預(yù)防和治療IBD和IBS;而促免疫調(diào)節(jié)類益生菌可用來增強機體免疫，預(yù)防和治療急性胃腸道感染。

3.益生菌與腹瀉病

   腹瀉病是兒科常見病，可分為侵襲性細菌性感染性腹瀉和非侵襲性細菌性感染性腹瀉。兒童時期腸道免疫功能不健全，腸道菌群處于生理性演替過程，其腸道定植力等生理功能也處于相對不穩(wěn)定狀態(tài)，年齡越小，腸道微生態(tài)平衡越脆弱，更易受到各種因素如病毒、細菌、食物毒素、藥物作用、變態(tài)反應(yīng)、全身性疾病等的影響。腹瀉時腸道菌群紊亂，以雙歧桿菌為主的益生菌數(shù)量明顯減少，易使病原菌侵襲和定植，從而導(dǎo)致腹瀉;而腹瀉又加重了腸道菌群紊亂。補充有益活菌制劑對小兒腹瀉有較好的治療作用。給藥后一方面補充了人體腸道正常生理性細菌，并在腸道內(nèi)定植、增殖，形成一層有保護作用的生物屏障;腸道微生態(tài)菌群發(fā)酵糖產(chǎn)生醋酸和乳酸，同時能產(chǎn)生一些抗菌活性物質(zhì)，形成有廣泛抗菌作用的化學(xué)屏障;同時雙歧桿菌等刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生sIgA等免疫活性物質(zhì)，形成免疫屏障。研究發(fā)現(xiàn)［8］，對于艱難梭菌感染性腹瀉，布拉酵母菌能分泌一種54kDa的蛋白水解艱難梭菌毒素A和B;對于霍亂弧菌性腹瀉，布拉氏酵母菌能產(chǎn)生120kDa的蛋白，作用于腸道黏膜，抑制霍亂毒素激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，從而降低Cl-的分泌，同時布拉氏酵母菌也能粘附霍亂毒素，從而將其排出體外。

4.益生菌與炎癥性腸病

炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病)的發(fā)病機制目前還不清楚，但是腸微生物叢的參與起了重要作用。在UC患者中發(fā)現(xiàn)，微生物菌群的組成發(fā)生了較大變化，促炎反應(yīng)的細菌如腸桿菌，脆弱擬桿菌等增加，而起保護作用的細菌如乳酸桿菌和雙歧桿減少。用益生菌進行治療，通過腸上皮細胞的相互作用，可以減輕IBD的癥狀。其機制可能是短鏈脂肪酸(SCFA)的類別改變，減少促炎細胞因子分泌，提高Th1/Th2的比例，清除病原體。一些大腸炎的小鼠模型(缺少IL-10)表明乳酸桿菌和VSL#3能減少細菌易位(BT)，降低結(jié)腸的腸黏膜滲透性［9］。植物乳桿菌無菌培養(yǎng)的上清液能抑制腸道的炎癥反應(yīng)，如抑制小鼠結(jié)腸細胞和巨噬細胞的NF-κB和蛋白酶體的活化［10］。

5.益生菌與腸易激綜合征(IBS)

IBS包括一系列的癥狀，如腹痛，排便習(xí)慣的改變，胃腸脹氣，而腸等結(jié)構(gòu)正常。目前還沒有根治的方法，對于IBS一般采取對癥和支持治療，但常常達不到滿意的效果。研究發(fā)現(xiàn)，當患者的腸微生物叢發(fā)生改變時，腸道感染機會增加。因此益生菌可能是改善癥狀的有效方法。關(guān)于23種益生菌治療的20例IBS［11］患者的meta分析表明益生菌能改善IBS的癥狀［riskratio(RR)=0．77］，降低腹痛(RR=0．78)。由于使用了很多菌株，具體哪一種起作用尚不清楚。菌株包括嬰兒雙歧桿菌株，乳酸菌株，酵母菌，屎鏈球菌，VSL#3(八種菌混合)等。最近BRENNER等［12］在16個隨機對照人體試驗中發(fā)現(xiàn)，其中有11個達到了試驗標準，他們總結(jié)使用嬰兒雙歧桿菌株35624能有效緩解IBS的癥狀。益生菌可有效治療IBS，但是具體菌株、劑量及治療時間還有待研究。

6.益生菌與非酒精性脂肪肝

LOGUERCIO等［13］用“肝腸軸”來形容肝腸關(guān)系，他們認為微生物可能是慢性肝臟損害的一個輔助因子。這些慢性損害可通過酒精或引起的腦病(氨、乙醇、乙醛、酚類、內(nèi)毒素、苯二氮卓類等產(chǎn)物導(dǎo)致)等并發(fā)癥而發(fā)生。益生菌與肝病之間是通過增加腸道的屏障功能，阻止細菌易位來相互聯(lián)系。G－菌能增加腸黏膜的滲透性，破壞免疫，從而導(dǎo)致細菌易位，細菌易位的速率與肝硬化的嚴重程度有很大關(guān)聯(lián)。益生菌可以加強腸道保護機制，增加屏障功能。隨著生活方式的改變，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的患病率隨著肥胖和2型糖尿病的患病率的增加而增加。脂肪肝臨床上一般無癥狀，但卻使肝臟易遭受如LPS或肝毒素的損害，從而導(dǎo)致肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的中間狀態(tài)，有小葉的炎癥損害;肝硬化是最嚴重的形式。NAFLD的組織病理學(xué)變化與酒精性肝病相似，發(fā)展途徑可能相同。其發(fā)生過程為“多次事件”假設(shè)［14］，首先如肥胖和亞臨床胰島素抵抗可能促進脂肪肝的發(fā)生，從而導(dǎo)致肝臟易受乙醇、LPS等因子的損害，進而增加促炎因子如TNF-α的產(chǎn)生;進而導(dǎo)致胰島素抵抗，產(chǎn)生氧化應(yīng)激(增加肝細胞和肝巨噬細胞的活性氧的產(chǎn)生)，造成細胞器損害，肝細胞死亡，促進肝臟炎癥細胞發(fā)生，和NASH的發(fā)展。經(jīng)過若干年的慢性炎癥發(fā)展，造成肝纖維化，肝硬化。在NAFLD 發(fā)展中，微生物通過增加腸腔內(nèi)乙醇和LPS的產(chǎn)生，使肝臟發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，使腸上皮和肝巨噬細胞產(chǎn)生致炎細胞因子。從而導(dǎo)致腸上皮的損傷，損壞腸屏障功能，使肝臟暴露于這些腸衍生的毒 素中。腸細菌過度生長能促進鼠和人脂肪肝的發(fā)展，患有NASH的肥胖患者又會促進細菌過度生長，從而進一步支持該假設(shè)。肥胖者腸蠕動功能降低，更易發(fā)生細菌過度生長。最近的臨床試驗 發(fā)現(xiàn)NASH 患者腸黏膜屏障的滲透性增加，小腸細菌過度生長［15］。 因此，控制NAFLD的關(guān)鍵是對腸微生物叢的控制，從而減少細菌易位。雖然抗生素能夠有效治療，但由于其嚴重的 副作用，抗生素的使用仍有爭議。采用益生菌治療能從不同 方面阻止 NAFLD 的發(fā)展。益生菌能競爭性抑制病原體，改變 由于腸道細菌過度生長引起的炎癥影響。在動物和人體試驗 中發(fā)現(xiàn)［16］，益生菌能提高腸上皮的功能，減少細菌易位和內(nèi) 毒素血癥。在一小鼠飼養(yǎng)研究中，CANI 等［17］發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可改變腸微生物叢的組成( 雙歧桿菌減少) ，增加血漿中的LPS和促炎細胞因子水平，從而導(dǎo)致腸黏膜的滲透性增加。采用益生菌治療，增加雙歧桿菌屬，可以抵抗這些效應(yīng)。ob /ob小鼠的一項研究中發(fā)現(xiàn)［18］，分別采用益生菌( VSL#3) 和 TNF-α 抗體來治療 NAFLD，兩種方法都能改善肝臟功能，降低肝臟 脂肪酸的水平，干擾 NF-κB 信號，減少肝臟脂肪酸的 β 氧化接 近于瘦鼠水平，從而改善胰島素抵抗。

7.益生菌與肝硬化

肝硬化時，細菌過度生長導(dǎo)致細菌易位，增加腸黏膜通透性，降低宿主的防御功能。肝硬化的嚴重程度與細菌易位和菌群平衡失調(diào)有很大關(guān)聯(lián)。在急性肝損傷的大鼠模型［19］中， 用乳酸桿菌和雙歧桿菌治療，治療組較對照組，降低了肝損傷 (ALT 和膽紅素) 程度，減少細菌易位，肝TNF-α 和谷胱甘肽水 平趨向正常。乳酸桿菌有抑制細菌易位的作用，可能是通過 以下機制:

(1) 促進厭氧菌和G+菌的生長，同時抑制 G － 菌;

( 2) 增加短鏈脂肪酸同時降低腸道 PH，誘導(dǎo)生長因子和微生物群的生長，抑制病原體的侵襲和粘附。肝硬化患者腸道菌 群失衡，有氧菌( 腸桿菌和腸球菌) 和厭氧菌( 梭菌)增加，而雙歧桿菌減少。在益生菌干預(yù)治療的肝硬化患者( 主要是有 乙型和丙型肝炎引起) 實驗中［20］，患者給予兩種不同的益生 菌膠囊(雙歧桿菌 + L．嗜酸菌制劑 + 腸球菌或枯草桿菌 + 屎腸球菌) 。這兩組益生菌治療后，雙歧桿菌數(shù)量增加，糞便的PH和氨水平及血氨都降低。而且，用枯草桿菌 + 和屎腸球菌治療組中，梭狀芽胞桿菌的數(shù)量減少，血中的內(nèi)毒素水平也降 低。肝硬化時菌群失調(diào)可能是由于腸道運動功能降低、分泌性IgA、溶菌酶、粘液、酸的分泌減少，PH 升高，膽汁酸缺乏，乙醇吸收增加等原因所致，而血氨升高是引起肝性腦病的關(guān)鍵 因素。LOGUERCIO 等［13］從這些研究中發(fā)現(xiàn)，微生物是慢性 肝病病因的重要因素之一，可以采用益生菌來治療。

8.益生菌與母乳性黃疸

母乳性黃疸的發(fā)病機制表明，但與β-葡萄糖醛酸苷酶( β- GD) 活性過高或由于腸道內(nèi)正常菌群尚未建立導(dǎo)致膽紅素腸瀉、消化不良等疾患取得了顯著的效果。目前我國對酪酸菌制劑的研究開發(fā)還處于起步階段，微生態(tài)學(xué)是近年來發(fā)展很快的一門生命科學(xué)，也是理論與實踐結(jié)合得相當緊密的一門科學(xué)。隨著微生態(tài)理論的進展，它的實踐產(chǎn)物微生態(tài)制劑不斷涌現(xiàn)，并引起臨床醫(yī)學(xué)工作者的高度重視。酪酸酸梭菌營養(yǎng)要求簡單，其發(fā)酵工藝和發(fā)酵設(shè)備也相對簡單，酪酸梭菌的產(chǎn)品成本低廉，在市場上很有競爭力。酪酸梭菌具有抑制腸出血性大腸埃希菌、痢疾志賀菌、霍亂沙門菌、霍亂弧菌等腸道致病菌的生長繁殖，抑制艱難梭菌生長繁殖，促進雙歧桿菌、乳酸菌等腸道有益菌的生長繁殖，加強腸道黏膜膜營養(yǎng)代謝、保護受損的黏膜屏障，激活免疫細胞、改善并恢復(fù)腸道正常免疫力，防治腫瘤的生長的作用。酪酸梭菌制劑為新一代芽孢類微生態(tài)制劑，與非芽胞類微生態(tài)制劑相比，其具有對胃酸和溫度有更好的耐受性，利于常溫保存，便于攜帶和服用，而且能和某些抗生素聯(lián)合使用。因此酪酸梭菌制劑具有很大的研究前景，也值得我們?nèi)ラ_發(fā)。

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