01

由密歇根大學(xué)內(nèi)科系Y. Eugene Chen教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊在最新一期《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了一項突破性的研究，揭示了基于甘氨酸的治療方法如何有效緩解非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。該研究不僅強(qiáng)調(diào)了甘氨酸代謝與NAFLD之間的緊密聯(lián)系，還提出了DT-109——一種新型的甘氨酸基三肽化合物，作為潛在的治療策略。

02

研究人員首先發(fā)現(xiàn)，在NAFLD患者以及WD飲食誘導(dǎo)的小鼠模型中，甘氨酸的生物合成顯著減少。盡管其前體物質(zhì)如絲氨酸、蘇氨酸和丙氨酸水平增加，但甘氨酸濃度卻降低，這表明甘氨酸的生物合成途徑受損。尤其重要的是，參與甘氨酸生成的重要基因Agxt1表達(dá)量大幅下降。此外，在人類NASH患者中也觀察到了類似的現(xiàn)象：AGXT1和AGXT2表達(dá)下調(diào)，而催化甘氨酸降解的酶活性增強(qiáng)。

進(jìn)一步研究顯示，敲除小鼠中的AGXT1基因會加重由飲食引起的高血脂癥和NASH癥狀。細(xì)胞實驗表明，AGXT1的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)甘油三酯（TG）積累，而過表達(dá)AGXT1則有助于減少這種累積。體內(nèi)實驗同樣證明，缺乏AGXT1的小鼠在經(jīng)歷NASH飲食后，出現(xiàn)了更嚴(yán)重的肝臟損傷和纖維化現(xiàn)象。

研究表明，去除飲食中的甘氨酸會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的高血脂、高血糖以及肝臟變性。相比之下，補(bǔ)充甘氨酸或使用DT-109可以逆轉(zhuǎn)這些負(fù)面效應(yīng)，并促進(jìn)脂肪分解，提高葡萄糖耐受性。

DT-109是一種以甘氨酸為基礎(chǔ)設(shè)計的三肽化合物，它不僅能有效地降低血液中的葡萄糖和脂質(zhì)水平，還能激活脂肪酸氧化通路，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化防御能力。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，DT-109處理能夠上調(diào)一系列與脂肪酸氧化相關(guān)的基因表達(dá)，同時抑制炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程。

值得注意的是，DT-109還能影響腸道微生物群落結(jié)構(gòu)，恢復(fù)因NASH而失衡的微生物生態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過DT-109治療的小鼠，其腸道菌群組成更加接近健康狀態(tài)，特別是某些有益菌群的比例有所回升。

03

這項研究不僅闡明了甘氨酸代謝障礙在NAFLD/NASH發(fā)病機(jī)制中的重要作用，還提出了一種新的治療策略——利用甘氨酸基化合物DT-109來對抗NAFLD/NASH。通過調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、增強(qiáng)谷胱甘肽合成以及重塑腸道微生物群，DT-109展現(xiàn)了巨大的臨床應(yīng)用潛力，為NAFLD/NASH的治療開辟了新方向。

參考

Rom, Oren, et al. "Glycine-based treatment ameliorates NAFLD by modulating fatty acid oxidation, glutathione synthesis, and the gut microbiome." Science translational medicine 12.572 (2020): eaaz2841.

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