一、 遺傳性耳聾的發(fā)病概況

耳聾在我國(guó)的發(fā)病率很高，據(jù)統(tǒng)計(jì)目前我國(guó)有兩千多萬(wàn)聾啞人。新生兒耳聾發(fā)病率已達(dá)1-3‰，每年出生的聾兒約有3萬(wàn)。通過(guò)對(duì)耳聾致病因素的調(diào)查與研究，發(fā)現(xiàn)至少50%的先天性耳聾是由遺傳性因素導(dǎo)致（也就是遺傳性耳聾），由環(huán)境因素導(dǎo)致者占20％－25％，余下的25％－30％是散發(fā)性病例。在遺傳性耳聾中，75-80% 是常染色體隱性遺傳，18-20% 為常染色體顯性遺傳，其余為線粒體疾病、X染色體-連鎖遺傳或染色體疾病等。此外，大約有30萬(wàn)生有一個(gè)聾兒的育齡夫婦面臨再次生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)。 山西省兒童醫(yī)院耳鼻喉科王勤學(xué)

二、耳聾基因診斷現(xiàn)狀

由于耳 蝸結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、耳聾表型的相對(duì)均一性以及臨床常規(guī)電生理測(cè)聽(tīng)檢查、血液生化檢查、酶學(xué)檢測(cè)的非特異性，使臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)工作者不能準(zhǔn)確地解析耳聾病因，以致難以確定遺傳模式和預(yù)測(cè)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

近年隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施與完成，大量與耳聾相關(guān)的基因被定位及克隆，耳聾基因診斷技術(shù)也隨之應(yīng)運(yùn)而生。通過(guò)耳聾基因診斷，我們可以在分子水平上明確耳聾的病因，從而可以預(yù)防耳聾的發(fā)生，指導(dǎo)耳聾的治療，判斷耳聾的預(yù)后，同時(shí)也使耳聾遺傳咨詢更加客觀、準(zhǔn)確、全面，也使針對(duì)遺傳性耳聾家庭的產(chǎn)前診斷成為了可能。

三、最常見(jiàn)的三種與耳聾相關(guān)的致病基因

1.GJB2基因

GJB2基因是先天性重度耳聾的主要致病突變，20％的先天性耳聾與此基因突變有關(guān)。GJB2 235 DelC 突變是中國(guó)人口的熱點(diǎn)突變。在對(duì)1190例中國(guó)聾啞人的GJB2基因篩查中，發(fā)現(xiàn)88％的GJB2耳聾患者攜帶有235 DelC突變。

GJB2基因突變引起的耳聾主要以常染色體隱性遺傳方式。如果父親和母親均是該基因的正常攜帶者，其后代同時(shí)獲得父母突變基因的幾率為1/4，成為耳聾患者，同時(shí)獲得非突變基因的幾率也是1/4，其聽(tīng)力正常并且未攜帶突變基因。其后代有1/2的幾率是從父母分別獲得一個(gè)突變基因和一個(gè)正?；?，而成為跟父母一樣的突變基因的攜帶者。

如圖1 所示： GJB2基因除了在聾啞人中具有較高的發(fā)病率，在正常人群中也有一定的突變攜帶率。我們?cè)趯?duì)301例正常人群GJB2全基因篩查中，發(fā)現(xiàn)正常人群的GJB2突變基因攜帶率約為2-3% 。

2.SLC26A4基因（也稱PDS基因）

在先天性和進(jìn)行性耳聾基因患者中，接近20％是由此基因突變導(dǎo)致的。PDS 基因突變主要導(dǎo)致一種顳骨畸形，也就是大前庭水管綜合癥。它主要遵循常染色體隱性遺傳方式。在正常人群中PDS突變基因的攜帶率也大約2-3% 。 圖2箭頭所示即為大前庭水管。

3.線粒體DNA A1555G突變

在一項(xiàng)對(duì)近2000名中國(guó)耳聾患者的線粒體A1555G突變篩查中，發(fā)現(xiàn)4％的聾啞人此檢查呈陽(yáng)性。攜帶此基因突變的個(gè)體，對(duì)氨基糖甙類藥物異常的敏感，單次計(jì)量的氨基糖甙類藥物的使用即可導(dǎo)致此基因突變攜帶者發(fā)生重度的聽(tīng)力損失，而且聽(tīng)力損失是難以逆轉(zhuǎn)的。（氨基糖甙類藥物主要是指鏈霉素、青鈉霉素、小諾霉素、妥目霉素等，由于它抗菌普廣，價(jià)格低廉，在我國(guó)廣大的不發(fā)達(dá)地區(qū)，特別是農(nóng)村地區(qū)，應(yīng)用非常廣泛。）

線粒體基因突變所導(dǎo)致的藥物性聾，主要是遵循母系遺傳方式。該方式的特點(diǎn)是：女性可以將突變傳遞給后代，而男性則不會(huì)把基因突變傳遞給后代。女性將突變?nèi)慷紓鹘o了后代，后代不分性別，都成為了線粒體基因突變的攜帶者；他們?nèi)绻佑|了氨基糖甙類藥物就會(huì)發(fā)生耳聾。男性基因突變攜帶者不會(huì)將突變基因傳遞給后代。

四、耳聾遺傳咨詢基本情況

耳聾遺傳咨詢是指由遺傳學(xué)者及臨床醫(yī)生根據(jù)遺傳學(xué)評(píng)估結(jié)果及耳聾基因檢測(cè)結(jié)果解答耳聾患者及家屬提出的有關(guān) 耳聾的病因、是否有遺傳性、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)防等問(wèn)題，估計(jì)患者子女再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及親屬參考。

耳聾遺傳咨詢的意義主要是它可以減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對(duì)待遺傳性耳聾、了解耳聾發(fā)病率，采取正確的預(yù)防、治療措施，從而最終降低人群遺傳性耳聾的發(fā)病率。

耳聾遺傳咨詢的對(duì)象，主要有以下幾類：

第一是已生育聾兒的正常夫婦詢問(wèn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者。

第二是有耳聾家族遺傳史的正常夫婦，擔(dān)心后代會(huì)遺傳此病者。

第三是未婚或已婚的男女雙方均為聾啞人或其中一人為聾啞人,需要給予婚前婚配指導(dǎo)或婚后生育指導(dǎo)者。

第四，GJB2和PDS基因在正常人群中也有一定的攜帶率，所以有婚配或生育要求但無(wú)耳聾家族遺傳史的正常人也在耳聾遺傳咨詢服務(wù)對(duì)象范圍之內(nèi)。

五、耳聾遺傳咨詢的三大步驟

(一) 首先是遺傳學(xué)評(píng)估。

遺傳學(xué)評(píng)估主要包括詢問(wèn)病史，體格檢查，聽(tīng)力學(xué)檢查及影像學(xué)檢查。

1.通過(guò)遺傳學(xué)評(píng)估，我們可以首先排除智力因素導(dǎo)致的言語(yǔ)障礙，由于遺傳性耳聾多表現(xiàn)為雙側(cè)耳聾，所以通過(guò)體格檢查和聽(tīng)力學(xué)檢查可以排除單側(cè)耳聾的情況。

2.通過(guò)體格檢查還可以排除患綜合征型耳聾的情況。

3.通過(guò)詳細(xì)的家族史調(diào)查，可以排除常染色體顯性遺傳的可能性。

4.通過(guò)影像學(xué)檢查，我們可以判斷患者是否有大前庭倒水管、Mondini畸形等內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的異常。

(二) 其后進(jìn)行耳聾遺傳基因檢測(cè)。

對(duì)于以上排查為陰性的患者， 我們可以進(jìn)行常規(guī)的耳聾基因檢測(cè)。耳聾基因檢測(cè)主要是檢查以下常見(jiàn)的耳聾基因。

第一是線粒體基因A1555G突變的篩查。

第二是GJB2全基因測(cè)序。

第三是PDS基因突變熱點(diǎn)區(qū)域的檢測(cè)。由于PDS基因主要導(dǎo)致大前庭倒水管等顳骨畸形，所以對(duì)于CT顯示大前庭倒水管綜合征、Mondini畸形等內(nèi)耳結(jié)構(gòu)異常者，PDS基因是重點(diǎn)篩查基因。

(三) 最后提供遺傳信息。

通過(guò)遺傳學(xué)評(píng)估和耳聾基因檢測(cè)的結(jié)果，我們可以向咨詢對(duì)象提供以下遺傳信息。

（1）對(duì)于已生育聾兒的正常夫婦詢問(wèn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者，我們有以下三種情況：

1.第一若患兒經(jīng)過(guò)耳聾基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)他是線粒體DNA A1555G陽(yáng)性者，那么我們所提供的信息主要有以下幾點(diǎn)： 患者是由線粒體DNA A1555G突變所導(dǎo)致的遺傳性耳聾：他的發(fā)病是與使用耳毒性藥物也就是氨基糖甙類藥物密切相關(guān)，此遺傳性耳聾遵循母系遺傳方式。所以母親及其所有后代和母系家庭成員均為線粒體DNA A1555G突變攜帶者，并且她們都應(yīng)該終生禁止使用氨基糖甙類藥物，以防止耳聾的發(fā)生。 對(duì)于此類家庭，我們都會(huì)給家庭成員分發(fā)一個(gè)用藥指南的卡片，上面就列出了常見(jiàn)的氨基糖甙類藥物，以便患者及其家庭的母系成員在到醫(yī)院去就醫(yī)時(shí)，可以出示給醫(yī)生，以防止不慎應(yīng)用氨基糖甙類藥物而出現(xiàn)聽(tīng)力上的損失。

 2.第二種情況是，經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)，患者檢測(cè)出是GJB2純合或復(fù)合突變，或者是PDS純合或復(fù)合突變 。提供的信息主要有以下幾點(diǎn)： 確定患者是為GJB2或PDS基因突變所導(dǎo)致的遺傳性耳聾，那么按理論上講，父親和母親都應(yīng)該為相應(yīng)突變基因的攜帶者。GJB2耳聾和PDS耳聾均遵循常染色體隱性遺傳方式，那么父母再生育耳聾患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/4。當(dāng)父母的基因型明確之后，再生育前可以行產(chǎn)前診斷判斷胎兒的基因型,從而可以預(yù)測(cè)胎兒出生后的聽(tīng)力狀態(tài) 。

對(duì)于PDS檢測(cè)是陽(yáng)性的家庭，一般這些患者都是大前庭倒水管綜合征的患者，我們都會(huì)給他分發(fā)一個(gè)注意事項(xiàng)的卡片，以指導(dǎo)這些家庭注意，注意日常的護(hù)理工作。 卡片如右圖所示： 3.第三種情況是患者及父母的耳聾基因檢測(cè)均為陰性。

此類患者由環(huán)境因素導(dǎo)致耳聾的可能性大大的增加了，而遺傳因素導(dǎo)致的可能性則大大降低，但是耳聾基因檢測(cè)并不能排除少見(jiàn)的遺傳因素。所以再次懷孕時(shí)，少見(jiàn)的遺傳因素和環(huán)境的致聾因素依然還是存在的，所以建議家庭做好圍產(chǎn)期的保健護(hù)理工作，盡量減少接觸致聾因素的機(jī)會(huì)。

（2）對(duì)于正常夫婦詢問(wèn)后代患耳聾風(fēng)險(xiǎn)者，有以下幾種情況： 1.通過(guò)耳聾基因檢測(cè)，如果夫妻一方 是線粒體DNA A1555G突變攜帶者，而另外一方耳聾基因檢測(cè)是陰性的，那么當(dāng)丈夫是線粒體DNA A1555G突變攜帶者時(shí), 由于線粒體，線粒體疾病遵循母系遺傳方式，所以丈夫的突變是不會(huì)傳給后代,那么 后代與其他正常夫婦的后代患耳聾的幾率是相同的。但是如果妻子為基因突變攜帶者時(shí), 那么后代將不分性別，將都會(huì)是基因突變的攜帶者,但后代只要終生避免接觸氨基糖甙類抗生素藥物就可以預(yù)防耳聾的發(fā)生。

2.第二種情況是若夫妻一方為GJB2或PDS基因突變攜帶者，而夫妻的另一方為相同基因突變的攜帶者，這個(gè)意思就是說(shuō)夫妻同為GJB2基因突變的攜帶者或者是夫妻同為PDS基因突變的攜帶者，那么他們后代將有25%的耳聾風(fēng)險(xiǎn), 但是這類的夫妻，可以在生育生育前進(jìn)行產(chǎn)前診斷來(lái)判斷胎兒的基因型，防止防止聾兒后代的出生 。

3.第三種情況是丈夫是GJB2基因的攜帶者，而妻子是PDS基因突變攜帶者，也就是說(shuō)兩個(gè)人所攜帶的基因突變的基因型是不一樣的，那么他們的后代將有25%的幾率成為GJB2或/和PDS基因突變的一個(gè)攜帶者。但不會(huì)發(fā)生GJB2或PDS耳聾。

六、小結(jié)

通過(guò)遺傳咨詢的實(shí)踐與研究，我們可以得出以下結(jié)論：

1.基因診斷是耳聾遺傳咨詢的有力工具。

2.基于基因診斷的耳聾遺傳咨詢可提供更全面、客觀、準(zhǔn)確的遺傳信息與指導(dǎo)。

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