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本文刊于：中華兒科雜志, 2024,62(2) : 97-100
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20231031-00336
作者：嚴(yán)衛(wèi)麗 黃國英
單位：國家兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室&臨床試驗中心 上海市出生缺陷防治重點實驗室 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院小兒遺傳相關(guān)心血管疾病早期防控創(chuàng)新單元，國家兒童醫(yī)學(xué)中心 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床流行病學(xué)研究室&臨床試驗中心 上海市出生缺陷防治重點實驗室 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院小兒遺傳相關(guān)心血管疾病早期防控創(chuàng)新單元，
通信作者：黃國英，Email：gyhuang@shmu.edu.cn
封面圖：《青山綠水是我家》 作者：王敘淳 男，12歲，北京亦莊實驗中學(xué)
摘要
兒童健康關(guān)乎中華民族的人口素質(zhì)和發(fā)展?jié)摿?，兒科疾病預(yù)防和控制是保障兒童福祉的公共衛(wèi)生戰(zhàn)略中不可或缺的一部分。出生隊列為研究生命早期暴露和致病因素提供了寶貴的視角和資源，為采取針對性的干預(yù)措施提供了可能?，F(xiàn)對出生隊列在兒科疾病預(yù)防和控制中的意義進行述評。
兒科重大疾病的預(yù)防和治療有賴于對疾病發(fā)病原因的認識。近年來，生命早期暴露與兒童健康和疾病的關(guān)系成為熱點研究領(lǐng)域。導(dǎo)致兒科疾病發(fā)生或疾病風(fēng)險升高的原因可能追溯到產(chǎn)前甚至母孕前。隊列研究是流行病學(xué)研究設(shè)計中研究暴露與疾病因果關(guān)系的重要設(shè)計類型，是觀察性研究中因果推斷證據(jù)最強的設(shè)計，可以回答“一因多果”以及“多因多果”的科學(xué)問題。出生隊列是隊列研究的一種特殊類型，在探討兒科疾病病因方面發(fā)揮了重要的作用。
一、出生隊列研究的概念和方法
假設(shè)生命早期的某暴露因素與某兒科疾病或生長發(fā)育存在因果關(guān)系。為了驗證該假設(shè)，出生隊列常以出生人群（含母嬰親子對）為隊列的起點，在一段時間內(nèi)納入新出生的嬰兒作為研究對象，獲取各種暴露因素的基線信息。除子代出生后的關(guān)鍵暴露因素外，還可以回顧性收集母親在懷孕期間的健康狀況、父母的社會經(jīng)濟地位、環(huán)境因素以及生活方式暴露等。研究者通過前瞻性隨訪獲取研究結(jié)局，即兒童不同年齡階段生長發(fā)育指標(biāo)的測量和疾病的發(fā)病信息。也有的出生隊列納入懷孕早期的孕婦作為隊列的基線人群，優(yōu)勢是孕期的暴露因素可以通過前瞻性的方式采集，信息更全、數(shù)據(jù)質(zhì)量更高。而孕前暴露信息，例如孕前體重、生活方式、疾病史甚至生化檢查等多通過問卷調(diào)查的方式回顧性地采集。統(tǒng)計分析多采用多因素回歸等方法控制混雜因素的影響，量化暴露因素與疾病結(jié)局的關(guān)系并分析是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系［1］。前瞻性出生隊列研究發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)滿足因果時序關(guān)系，是因果推斷的必要條件，研究發(fā)現(xiàn)重要致病因素或危險因素，尤其是可改變的因素可能成為疾病一級預(yù)防干預(yù)措施的靶點，因此出生隊列研究的重要價值得到各國的普遍重視。
二、出生隊列研究的國內(nèi)外現(xiàn)況
國際上有許多著名的出生隊列研究為生命早期重要疾病結(jié)局的病因認識提供了重要的科學(xué)證據(jù)，并對疾病防治實踐產(chǎn)生重要影響。代表性的隊列研究包括：高血糖與不良妊娠結(jié)局隊列研究（hyperglycemia & adverse pregnancy outcome，HAPO）（國際合作，始于2000年），該研究納入了9個國家的15個中心共25 505名在孕24~32周時接受了75 g口服葡萄糖耐量測試的孕婦，以孕中期20~24周口服糖耐量試驗空腹血糖值為暴露因素隨訪至分娩，主要研究結(jié)局定義為子代出生體重是否超過同胎齡第90百分位、初次剖宮產(chǎn)、臨床診斷的新生兒低血糖和臍帶血血清C肽水平是否超過第90百分位。統(tǒng)計分析表明，母體血糖水平低于糖尿病診斷水平（7.0 mmol/L）與子代出生體重增加和臍帶血血清C肽水平升高密切相關(guān)，而空腹血糖超過5.1 mmol/L與子代不良結(jié)局呈現(xiàn)顯著性關(guān)聯(lián)［2］。該研究成果成為改寫妊娠糖尿病的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)和孕期管理規(guī)范的重要證據(jù)：妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)從空腹血糖≥7.0 mmol/L降低至≥5.1 mmol/L，建議額外多診斷的這部分孕婦接受生活方式干預(yù)以降低子代不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險，對臨床實踐產(chǎn)生了重要的影響。挪威親子隊列研究（Norwegian mother and child cohort study，MoBa）是一項全國性的“全孕婦人群”的隊列研究，并未設(shè)置特異的暴露-結(jié)局的研究假設(shè)，而是盡可能地收集孕期的各種暴露信息（包括遺傳因素）與所有未來可能發(fā)生的疾病結(jié)局之間的關(guān)系。對于年分娩量55 000名新生兒、具備完備醫(yī)療信息系統(tǒng)的國家來說，該方案最大限度保證了研究人群的代表性，也具備研究可行性。隊列納入11萬名親子對，發(fā)表了2 000多篇重要論文，包括孕婦生活方式與嬰兒發(fā)育、遺傳和環(huán)境因素對子代健康的影響、疾病風(fēng)險預(yù)測和預(yù)防以及孕期環(huán)境暴露和發(fā)育影響等，為婦幼健康領(lǐng)域的認識和實踐提供了重要依據(jù)［3］。我國最早的大型出生隊列研究——中國安徽出生隊列（China Anhui birth cohort，C-ABC）于孕早期納入孕婦隊列，前瞻性地隨訪子代到3歲，孕期多時點采集了多種暴露因素的水平并保留了多種生物樣本，通過隊列研究分析發(fā)現(xiàn)了一系列與子代不良出生結(jié)局、發(fā)育障礙有關(guān)的環(huán)境可控因素，闡明了多種環(huán)境因素影響兒童發(fā)育的機制，為我國婦幼保健實踐能力的提升提供了依據(jù)［4］。
三、出生隊列與出生缺陷防控
出生缺陷是影響我國出生人口質(zhì)量的重大健康問題，出生缺陷防控是婦幼健康中重要的研究領(lǐng)域。在出生缺陷的三級防控中，與二級和三級預(yù)防相比，一級預(yù)防較為薄弱，對病因和發(fā)病機制認識有限是重要的原因之一。出生隊列研究可能為出生缺陷的病因?qū)W研究和一級預(yù)防提供重要線索，而出生缺陷發(fā)病的特點對出生隊列研究的設(shè)計也提出了較高的要求。出生缺陷通常發(fā)生于胚胎早期（母親孕12周以前），如果納入隊列基線的人群暴露因素的測量晚于這個關(guān)鍵窗口期，則因果推斷中的“時序關(guān)系”難以保證而使因果推斷受到較大影響，一定程度上可能降低發(fā)現(xiàn)真實的暴露-疾病關(guān)聯(lián)的機會。從出生開始納入的出生隊列可以保證獲得結(jié)局，若要獲得孕期或孕前暴露因素或危險因素的測量數(shù)據(jù)，只能采用調(diào)查問卷等回顧性的手段，產(chǎn)生的回顧性偏倚成為固有的方法學(xué)缺陷。因此，只有從母孕前開始納入對象，才有可能收集到導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生的重要暴露因素的數(shù)據(jù)。通過圍孕期隊列研究對公共衛(wèi)生政策和疾病防控實踐產(chǎn)生重要影響的著名的研究是關(guān)于葉酸增補預(yù)防神經(jīng)管畸形發(fā)生率的案例［5］。1998年加拿大強制要求在多種谷物產(chǎn)品中添加葉酸。神經(jīng)管缺陷的患病率從強化前的1.58/1 000下降至完全強化期間的0.86/1 000，在基線發(fā)病率高的地區(qū)下降幅度最大。進一步時間趨勢分析發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重先天性心臟病患兒的出生率在添加營養(yǎng)強化劑之前的9年中基本沒有變化，而在添加營養(yǎng)強化劑之后的7年每年下降6%［6］。1993年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）向全球推薦圍孕期葉酸增補以預(yù)防神經(jīng)管畸形，再經(jīng)過更多人群研究和證據(jù)積累，直至2015年WHO發(fā)布了圍孕期紅細胞葉酸400 μg/L作為預(yù)防神經(jīng)管畸形的目標(biāo)值推薦。我國上海的圍孕期親子隊列（Shanghai preconception cohort，SPCC）致力于研究圍孕期關(guān)鍵因素如葉酸濃度尤其是孕前葉酸濃度與子代先天性心臟病等出生缺陷的關(guān)系。該隊列孕前納入備孕夫妻作為隊列基線人群，從2015年開始已納入孕前2.2萬余個備孕家庭。為了獲得可能具有重要致病作用的、可預(yù)防的因素，測定父母雙親一碳代謝營養(yǎng)素內(nèi)暴露水平作為主要暴露因素，發(fā)現(xiàn)了母親紅細胞葉酸濃度與子代先天性心臟病的劑量反應(yīng)關(guān)系［7］?？紤]到出生缺陷發(fā)生的關(guān)鍵窗口期早于隊列納入孕婦的時間，SPCC從孕前優(yōu)生機構(gòu)納入對象，即結(jié)婚登記處和孕前優(yōu)生優(yōu)育檢查門診，隨訪至懷孕并獲得孕期的常規(guī)數(shù)據(jù)和生物樣本［8］。SPCC產(chǎn)生的證據(jù)可能對先天性心臟病的一級預(yù)防產(chǎn)生積極影響。
隊列基線人群的分析結(jié)果顯示當(dāng)前長三角地區(qū)備孕人群孕前紅細胞葉酸濃度達到400 μg/L的比例僅為10%左右；若母親圍孕期紅細胞葉酸濃度達到400 μg/L，子代先天性心臟病的發(fā)生風(fēng)險可減低一半［7］。因此，這種基于孕前暴露水平的因果關(guān)系證據(jù)通過轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生政策，可能為疾病的一級預(yù)防發(fā)揮重要作用。采取措施積極改善孕前人群葉酸水平，使圍孕期達到并保持最佳濃度范圍可能顯著降低先天性心臟病以及其他母子不良生育和疾病結(jié)局的發(fā)生率。隨著隨訪的進展和各種母子生殖結(jié)局的產(chǎn)生，SPCC成為研究生命早期1 000 d范圍內(nèi)各種暴露-結(jié)局的關(guān)系研究的重要人群資源，針對性采集圍孕期父母雙親多時點不同生物樣本也為應(yīng)用多組學(xué)技術(shù)探討發(fā)病機制提供了可能。
四、出生隊列研究面臨的挑戰(zhàn)與機遇
出生隊列在研究生命早期暴露與近、遠期結(jié)局因果關(guān)系方面的重要價值越來越受到重視，我國近些年的出生隊列研究也明顯增多。前瞻性出生隊列研究有因果論證強度高的優(yōu)勢，但在設(shè)計和實施方面也面臨復(fù)雜挑戰(zhàn)。首先，能否有效獲得目標(biāo)結(jié)局指標(biāo)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)是關(guān)鍵，因此隨訪體系十分重要?；純阂虿【歪t(yī)和疾病診斷的信息可以回顧性地通過檢索醫(yī)院電子信息系統(tǒng)而獲得。隨著我國衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)信息化水平的不斷提高，這種隨訪不受時間限制，相對比較容易，但該種隨訪方法并不適用于信息系統(tǒng)記錄不全或當(dāng)前信息系統(tǒng)尚未覆蓋的疾病和信息。兒童體格發(fā)育和神經(jīng)認知發(fā)育等結(jié)局在不同年齡具有里程碑，錯過隨訪時間造成的結(jié)局缺失可能造成統(tǒng)計分析的樣本量損失以及偏倚。該類結(jié)局的隨訪則需要通過前瞻性組織、設(shè)計和實施，在關(guān)鍵的年齡、合格的場所由合格的人完成測量和信息的采集。此外，盡管隊列研究可以探討“多因多果”的關(guān)系，由于所需基線人群樣本大、觀察事件的隨訪期長，需要投入大量人力、物力和財力，因此在設(shè)計階段研究目的盡可能聚焦顯得十分重要。在設(shè)計研究方案時需要充分地、前瞻性地考慮研究的可行性，做好頂層設(shè)計，評估暴露因素、結(jié)局因素及各種混雜因素測量所需要的條件，包括生物樣本采集的時間、次數(shù)、保存和運輸條件等。前瞻性的出生隊列研究一旦開始，就需要按計劃推進，錯過重要暴露因素和結(jié)局因素的測量窗口期其科學(xué)價值就會大打折扣。
總之，高質(zhì)量的出生隊列研究是探索兒科疾病病因和發(fā)病機制的“利器”，研究成果可能為闡明疾病病因、疾病預(yù)防、風(fēng)險預(yù)警等有關(guān)公共衛(wèi)生政策的制定提供依據(jù)，有助于促進兒童健康和保障人口福祉。當(dāng)前我國正在大力開展各類兒科重大疾病專病數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。大型出生隊列與各種專病隊列資源相結(jié)合，一定能為我國兒科疾病的治療和干預(yù)以及提高兒童健康水平發(fā)揮更重要的作用。
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