在忙碌緊張的現(xiàn)代生活中，過度進食障礙（overeating disorders，OD），如神經(jīng)性暴食癥及貪食癥等，正逐漸成為嚴重困擾人類社會的健康問題。患者通常會表現(xiàn)出對美味食物的強烈渴望，并且對合理飲食的控制能力變?nèi)?，最終導致對高能量和美味食物的過度偏好，并在短時間內(nèi)攝入大量食物，給身體造成過大的負荷，引起許多嚴重的慢性健康問題。因此，對過度進食障礙的治療成為亟待解決的問題。
節(jié)食經(jīng)歷和精神壓力是過度進食障礙發(fā)展的最主要的兩個誘發(fā)因素，研究發(fā)現(xiàn)節(jié)食史聯(lián)合壓力應激會引起暴飲暴食行為。近年來關于飲食調(diào)節(jié)的研究逐漸成為熱點，飲食調(diào)節(jié)被認為和多種因素相關，比如受到神經(jīng)調(diào)控、受腸道微生物及其代謝物影響等。但關于暴飲暴食行為背后的完整神經(jīng)代謝環(huán)路仍未可知，更缺乏全面深入的解讀。2023 年 10 月 3 日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部熊偉教授與上海精神衛(wèi)生中心陳玨及安徽醫(yī)科大學李敏等合作在 Cell metabolism 發(fā)表了題為：Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders 的研究論文。該研究揭示了節(jié)食經(jīng)歷聯(lián)合壓力應激導致腸道中益生菌及代謝物犬尿酸的減少，伴隨腸迷走神經(jīng)-孤束核-丘腦室旁核環(huán)路的過度興奮，最終使得模型小鼠表現(xiàn)為對可口食物的過度偏好和暴飲暴食行為。研究團隊首先參考了人類ODs的形成過程以及前人使用大鼠作為對象的暴食動物模型，借助階段性節(jié)食和相對溫和的足底電擊刺激聯(lián)合獲得了OD模型小鼠。相較于健康對照小鼠，OD小鼠對奧利奧餅干等可口和高熱量的食物表現(xiàn)出了異常高的熱情，并在相同的時間內(nèi)，攝入顯著更多的熱量。這一動物模型成功模擬了人類OD的核心癥狀。接下來為了驗證腸道微生物在OD中的作用，作者使用四聯(lián)抗生素清除了未進行過OD建模小鼠腸道中的絕大多數(shù)微生物，發(fā)現(xiàn)這些小鼠出現(xiàn)了穩(wěn)定且極端的過度進食行為。由此可知腸道微生物在進食調(diào)節(jié)中擔任極為重要的“守衛(wèi)”角色。將健康小鼠的糞便微生物定殖到小鼠腸道中，可以顯著緩解OD小鼠的暴飲暴食癥狀。而將OD小鼠的糞便微生物反向定殖到健康小鼠體內(nèi)，卻無法復制過度進食的癥狀。這些結果表明，節(jié)食史聯(lián)合壓力應激導致的OD很有可能是由于益生菌的減少而非有害微生物的增多引起的。通過 16s rDNA 測序，作者發(fā)現(xiàn)了OD小鼠腸道中乳酸菌屬和瘤胃菌屬的微生物顯著減少，而這些微生物是維持健康腸道環(huán)境必不可少的組成。作者進一步對OD小鼠進行全腦c-Fos染色并對潛在的候選核團進行化學遺傳及光遺傳操縱。當丘腦室旁核PVT被激活時，小鼠出現(xiàn)了明顯的OD癥狀；而當OD建模小鼠的PVT被抑制時，其過度進食的癥狀得到了明顯的緩解。在起始于PVT的環(huán)路逆行示蹤中，研究人員發(fā)現(xiàn)孤束核NTS直接投射到PVT，并通過全細胞膜片鉗和在體光纖記錄的方法在OD小鼠的PVT和NTS中記錄到了顯著高于對照組的神經(jīng)活動，提示NTS-PVT環(huán)路在過度進食障礙中產(chǎn)生了過高的興奮。通過病毒追蹤手段和迷走神經(jīng)橫斷術，作者進一步找到了接收來自腸道信息的迷走神經(jīng) (Vagus) -NTS-PVT投射環(huán)路，形成由腸道指導暴食行為的“通路”基礎。進一步的代謝組學研究發(fā)現(xiàn)在ODs小鼠的腸道眾多代謝物中，犬尿酸（Kynurenic acid, KYNA）水平顯著降低。補充腸道KYNA可以抑制Vagus-NTS-PVT環(huán)路的過度激活，從而緩解OD小鼠過度進食癥狀。對臨床神經(jīng)性貪食癥（Bulimia nervosa, BN）患者腸道中的微生物及代謝物進行分析，發(fā)現(xiàn)了同屬于瘤胃菌屬的 Faecalibacterium_prausnitzii菌豐度遠低于其在健康志愿者腸道中的水平。腸道KYNA水平在BN患者中也顯著降低。隨后，作者將Faecalibacterium_prausnitzii菌定殖到OD小鼠腸道中后，發(fā)現(xiàn)小鼠的過度進食行為伴隨著KYNA水平回升得到了明顯改善。綜上，這項工作通過對微生物檢測、外周-中樞神經(jīng)環(huán)路鑒定及腸道代謝物分析的多方位探究，闡明了介導過度進食障礙的微生物-腸-腦軸機制，提示腸道微生物與中樞神經(jīng)乃至行為之間相輔相成的重要關系，并為過度進食障礙相關疾病提供了潛在的治療方向與策略。微生物-腸-腦軸介導過度進食障礙示意圖值得一提的是，熊偉教授課題組前期發(fā)展了一系列多尺度代謝組學新技術（PNAS, 2017; Anal Chem, 2019a,b；Nature Methods, 2021；Nature Machine Intelligence, 2023；Science Bulletin, 2023），發(fā)現(xiàn)了皮膚代謝物尿刊酸跨器官介導日光照射影響大腦學習記憶的神經(jīng)環(huán)路機制，并闡明了其它多種代謝分子在神經(jīng)環(huán)路及腦網(wǎng)絡中的功能（Cell, 2018；Nature Communications, 2021；Cell Reports, 2020； Molecular Psychiatry, 2022；Nature Metabolism, 2022；Science Advances, 2023；Cell Metabolism, 2023）。此次解析腸道代謝物通過腸腦軸影響中樞攝食行為的工作，將其團隊神經(jīng)代謝領域的研究范疇進一步擴大到了外周腸道，為多角度多維度理解全身神經(jīng)代謝網(wǎng)絡與功能奠定了基礎。上述相關內(nèi)容可參考熊偉教授課題組網(wǎng)站（http://x-lab.ustc.edu.cn/）。據(jù)悉，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部博士后范思佳、郭薇薇為該論文共同第一作者，中國科學技術大學熊偉、上海精神衛(wèi)生中心陳玨和安徽醫(yī)科大學李敏為共同通訊作者。上海精神衛(wèi)生中心彭素芳、中國科學技術大學尹浩與馮艾榮參與了合作研究。論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.005

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網(wǎng)址: Cell子刊：熊偉/陳玨/李敏等解析暴飲暴食的腸 http://www.u1s5d6.cn/newsview171873.html