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Cell：北大陳曉偉等全球十位科學家展望代謝和心血管研究的轉化

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月25日 06:50

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生命科學

Life science

心血管疾病的診療前景廣闊，這不僅得益于心血管和代謝研究方面的新發(fā)現(xiàn)，還有賴于相關轉化，以解決社會面臨的重大挑戰(zhàn)。我們邀請了十位科學家分享他們的真知灼見，帶我們展望該領域的未來。

脂質跨膜運輸：為何，是何，如何？

陳曉偉

北京大學

脂質是生命的基本要素，是機體的能量來源和基本構件，后者包括定義細胞生命的磷脂雙層膜結構。因此，脂質跨膜運輸，譬如通過脂蛋白攝入和分泌脂質，是一個重要而獨特的過程，它決定了脂質的質量、數(shù)量和分布。脂質過量或損傷是心血管代謝疾病的重要誘因。

學界在解析脂蛋白如何從血液循環(huán)進入細胞方面取得了巨大進步，催生了包括他汀類藥物和PCSK9阻斷劑在內的重磅降脂藥物。相比之下，我們對脂蛋白如何從內質網(wǎng)開始、逐步離開細胞的整個過程，卻知之甚少。脂蛋白的生物發(fā)生中，中性脂質和磷脂需要實現(xiàn)跨越內質網(wǎng)膜的定向運輸。在動物模型中，這些短途脂質運輸?shù)姆肿訖C制一旦失活，就會導致血液中的脂質急劇降低、幾至完全消失。

這些研究進展將如何改善人類健康？有幾種可能性：我們或可由此發(fā)現(xiàn)強化降脂的方法、以實現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊的逆轉；或者找到新的治療窗口，在不造成肝臟病理損傷的情況下限制肝臟脂質輸出。這些洞見還可應用于其他涉及脂質失調的重大健康威脅，包括衰老和神經(jīng)退行疾病。我相信，既往對血脂控制的研究，昭示了可期的未來。

不存在放之四海而皆準的心臟代謝療法

Juleen R. Zierath

瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院；丹麥哥本哈根大學

全世界有數(shù)百萬人受益于2 型糖尿病和肥胖癥的 GLP-1 受體激動劑療法，但心臟代謝疾病帶來的公共衛(wèi)生危機日益嚴重，僅僅依靠這些藥物，并不足以化解危機。首先，數(shù)以億計的患者負擔不起這些藥物，而且即便能夠獲得這些藥物，治療反應也不盡相同，并沒有放之四海而皆準的治療方法。等更多種類、更經(jīng)濟實惠的療法上市，需要幾十年的時間。與此同時，全球人民的生活質量將繼續(xù)下降。

為了有效預防、診斷和治療心臟代謝疾病，我們需要解答許多有關人體的、懸而未決的問題。無論是細胞內結構的精確行為和作用，還是疾病發(fā)展過程中遺傳與環(huán)境因素的相互作用，都有許多代謝之謎尚未解開。

遺憾的是，目前學術界的激勵機制偏向于采用還原論研究方法，在某個時間節(jié)點對單一因素進行研究，無法捕捉到人體令人驚嘆的復雜性。這就好比只聽了一根單簧管吹出的一個音符，卻意圖由此欣賞交響樂的美妙。我們需要的是基礎性、跨學科的合作性研究，探索心血管代謝健康隨時間變化背后的生物過程。這將反過來為我們提供信息，幫助難以計數(shù)的患者亞群制定精準健康計劃。

患者特異性心臟代謝重塑

Jolanda van der Velden

荷蘭阿姆斯特丹大學醫(yī)學中心，生理學系

心臟健康有賴于營養(yǎng)物質，因此取決于食物攝入和生活方式。一顆健康心臟的能量需求是通過脂肪酸和碳水化合物氧化來滿足的。此外，代謝物是構成細胞成分的必要組分，氧化還原代謝物可保護心臟免受氧化壓力。因此，心臟代謝健康是心肌細胞穩(wěn)態(tài)的關鍵。

近年來出現(xiàn)了多種改善心臟代謝和能量代謝的新藥，但這類藥物何時最有效，能否防止甚至逆轉病變心肌的代謝重塑并改善其功能，這些都是未知數(shù)。人體心臟的不良代謝重塑往往是多種應激源共同作用的結果，不能簡單地用單一因素來解釋。考慮到人們久坐不動的生活方式，在研究心臟疾病發(fā)展過程中的代謝變化時，應考量肥胖、糖尿病和高血壓等應激源。

此外，衰老和基因缺陷也會改變心臟的新陳代謝和能量代謝。因此，為了設計出及時有效的代謝干預措施來預防甚至逆轉心臟功能障礙，我們需要揭示心力衰竭發(fā)生過程中各種應激源和代謝重塑之間復雜的相互作用。將臨床表型（包括年齡、身體質量指數(shù)和性別）與多組學分析和成像數(shù)據(jù)相結合，將有助于我們揭示患者特異性代謝重塑，并開發(fā)患者特異性療法，以改善心臟代謝健康。

以食為藥，引人深思

Ali Javaheri

美國圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院；美國約翰-科克倫退伍軍人事務醫(yī)院

我們即將迎來心血管醫(yī)學的新專科方向：心血管內分泌學。但這一?？茣扇　耙坏肚小保╫ne-size-fits-all）的診療方法，還是會擁抱未來，采用個性化營養(yǎng)？基因與環(huán)境相互作用的復雜性，以及微生物組的多樣性，產(chǎn)生了相近且令人生畏的影響。首先，我們的飲食，除了攝入能量以外，對我們的健康也有著深遠的影響。其次，盡管我們可以確定普遍的健康生活習慣，但根據(jù)個人情況爭取最佳的心臟代謝健康狀態(tài)，需要個性化的營養(yǎng)方法。因此，盡管學界已經(jīng)研究了許多年，但如何確定一個人應該吃什么以及什么時候吃，我們對此仍然知之甚少。對我來說，最大的問題在于：即便我們對個體特性了如指掌，我們又該如何確定最佳的個性化營養(yǎng)方法？有人可能會說，GLP-1 激動劑等藥物替代品將改變肥胖癥和心血管代謝疾病，因此，隨著這些干預措施的進一步推廣以及成本效益的提升，個性化營養(yǎng)和健康方法的整體影響實際上將被削弱。這兩種對立的觀點--有能力使用極端個性化的健康和營養(yǎng)方法 V.S. 將藥物療法作為靈丹妙藥，將決定心血管內分泌學的未來。要想確定哪些患者從中獲益最大，就需要整個醫(yī)學領域的醫(yī)療團隊共同參與研究。

代謝應激與衰老

Anthony Rosenzweig

美國密歇根大學醫(yī)學中心，斯坦利和朱迪思-弗蘭克爾心腦健康研究所

雖然對每個生物體而言，時序衰老（chronological aging）是不可避免的，但不同物種和個體之間，甚至同一個體的不同器官之間，生物衰老（biological aging）都存在很大差異。了解時序衰老和生物衰老之間的區(qū)別以及代謝應激在其中的作用，是心臟代謝健康領域最緊迫、最吸引人的研究問題之一。

代謝性疾病會加速生物衰老，導致細胞衰老和炎癥級聯(lián)反應，從而引發(fā)終末器官功能障礙。心臟和大腦特別容易受到這些因素影響，這反映了二者的高代謝需求以及再生能力有限的長壽命細胞組成。此外，單一器官的加速衰老似乎會將衰老和功能障礙擴散到其他器官，催化一連串的生物衰老。確定連接代謝應激和生物衰老的具體機制和途徑，以及相關的器官間信號，將為衰老生物學提供基礎性洞見，并有可能為多種老年相關疾病找到新治療靶點。

人口老齡化與代謝性疾病的全球流行正在相向而行。我們需要優(yōu)先研究代謝應激與生物衰老共同作用于心力衰竭、認知障礙和癡呆癥等老年相關疾病的共同機制。這種更全面的方法不僅有望揭示重要的新生物學原理，還有可能改善臨床結局，提高整體健康水平和壽命。

代謝診療的挑戰(zhàn)

Deborah M. Muoio

美國杜克大學，分子生理學研究所

“您最近摔倒過嗎？”這是醫(yī)護人員經(jīng)常問50歲以上患者的問題，凸顯了肌少癥的生命威脅，肌少癥會隨著年齡增長而加速，并導致跌倒風險以及肥胖、2 型糖尿病和心臟病等心臟代謝疾病。隨著肌肉量的減少，代謝健康軌跡也會隨之改變，因此迫切需要能保持肌肉完整性和功能的療法。

抗肥胖藥物和間歇性禁食療法的日益流行是實現(xiàn)這一目標的潛在障礙之一；這兩種療法都被證明對減肥有效，但它們往往以犧牲非脂體重（lean mass）為代價。健康體重與最佳身體成分之間的斗爭帶來了一個日益加劇的難題：我們如何才能在有效控制體重與保護肌肉之間取得平衡？

要解決這一問題，關鍵在于骨骼肌線粒體在燃燒和構建生物質以及反過來促進心臟代謝健康方面的具體作用。增強肌肉中線粒體的功能是否能對抗老年相關非脂體重下降和全身能量穩(wěn)態(tài)惡化？能否通過改變肌肉線粒體重塑、效率和（或）燃料選擇的藥理或營養(yǎng)制劑，來放大規(guī)律鍛煉對健康的益處？

盡管臨床前研究結果較為樂觀，但將這些發(fā)現(xiàn)轉化為具備臨床療效的方案仍然充滿挑戰(zhàn)。未來研究或可利用大數(shù)據(jù)和新興的人工智能技術創(chuàng)造出“特制線粒體藥物”，這是一個復雜但前景廣闊的肌肉骨骼和代謝醫(yī)療前沿研究課題。

改善心臟代謝疾病患者的健康

Erin E. Mulvihill

加拿大渥太華大學心臟研究所

對于包括糖尿病和肥胖癥在內的慢性疾病，我們目前擁有安全有效的藥物，可以減少嚴重的心血管和腎臟并發(fā)癥，提高生活質量。

臨床研究將繼續(xù)完善這些療法對于其他心臟代謝并發(fā)癥的療效界限，包括代謝功能障礙相關脂肪變性肝?。╩etabolic-associated steatotic liver disease）、視網(wǎng)膜病變、中風、神經(jīng)變性、睡眠呼吸暫停、骨關節(jié)炎和虛弱。與此同時，針對給藥途徑的藥物設計創(chuàng)新以及具有協(xié)同增效潛力的組合藥物定義可能會解決成本和可及性問題。

新的機理研究將進一步明確調節(jié)營養(yǎng)攝入、食物估值與獎賞（food valuation and reward）、新陳代謝率和體重的主要中樞和外周因素，以及它們如何受到炎癥、激素抵抗和組織重塑的影響。這些基礎研究將使我們的診療精細化，從而為復雜患者提供最有效的個性化治療。

這些發(fā)現(xiàn)將繼續(xù)發(fā)揮重要作用，不僅因為我們在改善糖尿病和肥胖癥患者健康方面取得了重大進展，也因為我們在設計環(huán)境時充分考慮到了營養(yǎng)質量、獎勵，和動力，以支持心臟代謝疾病的預防。

晝夜節(jié)律醫(yī)學

Tami A. Martino

加拿大圭爾夫大學（University of Guelph），生物醫(yī)學系，心血管研究中心

如何利用晝夜節(jié)律生物學來開發(fā)心臟健康新策略？自從諾貝爾醫(yī)學獎確認了細胞晝夜節(jié)律時鐘機制后，人們就把重點轉向了臨床應用。

未來幾年，對心血管健康和疾病而言，晝夜節(jié)律醫(yī)學將在四個關鍵領域取得進展：(1) 藥物時間療法（medication chronotherapy）：如何根據(jù)晝夜節(jié)律調整藥物和手術的時間，改善心血管治療？新近研究表明，夜間使用ACE抑制劑、阿司匹林或CPAP治療可提高對主要心血管疾病的療效。(2) 食物時間療法（food chronotherapy）：限時進食（time-restricted eating）對血壓、血糖和膽固醇等心血管代謝健康指標有何益處？這對心臟修復和疾病治療有何幫助？(3) 光時間療法（light chronotherapy）：24 小時光暗周期的破壞如何影響晝夜節(jié)律和心臟代謝健康？對心肌梗死后的心臟修復，尤其是對重癥監(jiān)護患者或晝夜節(jié)律紊亂的輪班工作者，有什么影響？(4) 小分子時間療法（small molecule chronotherapy）：小分子靶向晝夜節(jié)律機制如何促進心臟修復，尤其是對心力衰竭患者而言？早期研究表明，晝夜節(jié)律在減少心臟炎癥、NLRP3炎癥小體和增強自噬途徑方面發(fā)揮作用。

未來十年，研究將揭示晝夜節(jié)律醫(yī)學在增強心臟代謝健康方面的新潛力，從而使人們更長壽、更健康。

新陳代謝的細胞景觀

Adil Rasheed

美國奧古斯塔大學，佐治亞免疫學中心

動脈粥樣硬化被認為是一種由局部和外周代謝異常引起的疾病。幾十年來，學界認為富含膽固醇的循環(huán)脂蛋白水平升高及其在動脈壁的沉積，是動脈粥樣硬化斑塊形成的一個主要潛在因素。此外，巨噬細胞的滲入也有助于處理這些累積的脂質，從而進一步促進斑塊形成。疾病研究組學方法的最新進展，包括通過單細胞RNA測序解析巨噬細胞和泡沫細胞的異質性，以及通過空間代謝組學方法研究這些表型的調控，徹底改變了我們對動脈粥樣硬化和其他心臟代謝疾病進展過程中發(fā)生的協(xié)調免疫代謝功能障礙的理解和認識。

我們了解了斑塊（和其他組織）內細胞的空間分布及其表型如何受到局部代謝物的影響，而代謝與免疫交叉領域的新興技術可以幫助我們利用這些洞見。這些技術也可用于分析這些代謝物的存在或細胞處理能力的缺乏，如何促進這些代謝物的致病功能并最終導致疾病進展。總之，了解免疫細胞異質性和表型對代謝的控制作用，有助于開發(fā)防治心臟代謝疾病的新療法，并有望避免與廣泛抗炎治療相關的副作用。

從整體視角研究代謝

Zoltan P. Arany

美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院，心血管研究所

新陳代謝就是流動，流動就是生命。最早的哲學家，如赫拉克利特和釋迦牟尼，都認識到生命的本質在于不斷運動，沒有什么是永恒的。但是，我們對單一代謝物如何通過不同途徑（即代謝通量）的了解仍然有限，尤其是在生物體層面。組織之間如何進行代謝對話？一個器官或微生物組中的代謝通量如何與其他器官或微生物組中的通量協(xié)同作用？特定失常有時是如何深刻影響全身穩(wěn)態(tài)的？

既往研究主要集中在單一器官、組織或過程上。但疾病在很大程度上是全身性的，尤其是近幾十年來，肥胖、代謝綜合征、糖尿病甚至衰老等復雜綜合征的發(fā)病率不斷上升。我們越來越多地使用“心腎綜合征”“心肝綜合征”“心血管-腎臟-代謝綜合征”“心臟代謝健康”等術語，但我們對其確切含義的理解卻十分有限。

我認為，未來幾十年中，心臟代謝研究將利用質譜分析和代謝成像以及計算整合方面的顯著而快速的技術進步，將我們對整個機體代謝的整體理解提升到一個新的水平。心臟科接收了越來越多患有綜合征（如高頻心衰）的患者，而我們顯然不知道如何治療這些疾病，因此這類新洞見非常重要。不僅如此，這些發(fā)現(xiàn)對于我們理解運動和飲食調節(jié)等復雜過程，也會有所助益。