作者  |  肖凡

校對  |  馬科強(qiáng)

一、背景

骨性關(guān)節(jié)炎（骨關(guān)節(jié)炎，OA），也稱退行性關(guān)節(jié)炎，是一種常見的慢性、退行性骨關(guān)節(jié)疾病。該病好發(fā)于中老年人，常導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和活動受限，致殘率較高，給家庭和社會帶來沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。其中膝骨關(guān)節(jié)炎是一種病因機(jī)制尚未完全明確的骨科常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，女性患病的概率是男性患病概率的2.46倍；年齡每增長1歲，膝骨關(guān)節(jié)炎的患病率就會提升1.05倍[2]。與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有遺傳、BMI、生活方式、營養(yǎng)、性激素、生殖、骨密度、機(jī)械因素、外傷、體力活動、肌肉力量、職業(yè)等[3]。

在治療整形外科領(lǐng)域各種疼痛性、炎癥性疾病時，主要口服非甾體性鎮(zhèn)痛、消炎劑并取得了顯著的效果。氟比洛芬是具有強(qiáng)力的前列腺素合成抑制作用的苯基丙酸系的非甾體性鎮(zhèn)痛消炎劑，以往作為口服劑廣泛用于以整形外科領(lǐng)域?yàn)槭椎母鞣N疼痛性疾病。但是，一般非甾體性鎮(zhèn)痛消炎劑，通過內(nèi)服，有較為明顯的胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)，患者口服給藥的依從性并不良好[4]。近些年，應(yīng)用于鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的藥物發(fā)展迅猛，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)相較于口服、注射等給藥方式具有許多優(yōu)勢：①避免肝臟的首過效應(yīng)；②藥物吸收不受胃腸道內(nèi)pH值、食物及其他藥物等因素的影響；③具有控釋效果；④維持恒定的有效血藥濃度，避免因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高引起不良反應(yīng)；⑤給藥方便，安全性高，患者順應(yīng)性好。事實(shí)證明，該技術(shù)可以成功替代各種侵入式給藥方式[5]。氟比洛芬凝膠貼膏作為經(jīng)皮給藥貼劑，能夠發(fā)揮對炎癥局部的直接效果，并且抑制藥物的血藥濃度，減輕全身性副作用，同時能夠提供持續(xù)的效果，適用于治療骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘）、肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛。氟比洛芬凝膠貼膏（商品名：Zepolas?/ゼポラス?）是由日本三笠制藥株式會社率先研發(fā)，包含兩種規(guī)格：40 mg/貼和80 mg/貼，分別于1988年5月和2009年7月在日本批準(zhǔn)上市，其中，40 mg/貼以原研進(jìn)口、國內(nèi)分包的形式于2019年在我國上市，商品名為澤普思?。

本文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)研究，詳細(xì)闡述氟比洛芬凝膠貼膏臨床研究的一般考慮，對本品人體生物等效性研究的若干關(guān)鍵設(shè)計(jì)進(jìn)行探討，旨在為此類產(chǎn)品的仿制和注冊申報(bào)提供參考。

二、品種基本情況 通用名稱：氟比洛芬凝膠貼膏（曾用名：氟比洛芬巴布膏） 商品名稱：澤普思? 英文名稱：Flurbiprofen Cataplasms 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

規(guī)格：40 mg（13.6cm×10.0cm）/貼，含膏量12g。 適應(yīng)癥： 下列疾病及癥狀的鎮(zhèn)痛、消炎：骨關(guān)節(jié)炎、肩周炎、肌腱及腱鞘炎、腱鞘周圍炎、肱骨外上髁炎（網(wǎng)球肘）、肌肉痛、外傷所致腫脹、疼痛。 用法用量：一日2次，貼于患處。 三、生物等效性研究 透皮貼劑通常用于完整皮膚表面，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到提供有效血藥濃度的目的。透皮貼劑類藥物的吸收通常會同時受到處方組成和制備工藝、給藥部位、受試者皮膚健康情況、給藥依從性等多種因素的影響，其BE研究在整體設(shè)計(jì)、劑量選擇、評價指標(biāo)、試驗(yàn)流程、統(tǒng)計(jì)分析等環(huán)節(jié)均有其特殊性。同時因透皮貼劑中的藥物成分和輔料成分可能會改變生理皮膚pH值?破壞皮膚的角質(zhì)層屏障?阻塞毛孔?導(dǎo)致給藥部位細(xì)菌繁殖?作為致敏源產(chǎn)生免疫反應(yīng)等，使患者出現(xiàn)刺激性和過敏性接觸性皮炎，因此一般透皮貼劑除需評估其在體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征之外，黏附性和皮膚刺激性/致敏性也是重要的評價指標(biāo)，下文將結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則詳細(xì)闡述本品PK-BE試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及黏附性和皮膚刺激性/致敏性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的思考。

1、研究類型

根據(jù)《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，生物等效性研究方法按照研究方法評價效力，其優(yōu)先順序?yàn)樗幋鷦恿W(xué)研究、藥效動力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。氟比洛芬凝膠貼膏經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身作用，其活性成分氟比洛芬在體內(nèi)的血藥濃度可以準(zhǔn)確定量，因此本品生物等效性研究推薦開展一項(xiàng)在健康受試者體內(nèi)進(jìn)行的PK-BE研究。

2、受試者選擇

健康受試者是較為理想的皮膚條件均質(zhì)性的受試人群，能更好的反映出受試制劑與原研藥之間的PK差異，因此一般推薦健康男性和女性受試者。需根據(jù)劑型特點(diǎn)排除有皮膚病史者或已知可改變皮膚外觀或生理反應(yīng)病史者，身體擬用藥的對稱部位膚色有明顯差異、應(yīng)用部位有疤痕組織、紋身等影響藥物粘貼、吸收以及皮膚狀態(tài)評估的受試者也應(yīng)排除。

3、給藥劑量與給藥方式

建議選用已在國內(nèi)上市的原研氟比洛芬凝膠貼膏作為參比制劑（規(guī)格：40 mg，13.6cm×10.0cm），于每名受試者的背部干燥清潔的完整皮膚上貼敷1貼受試制劑或參比制劑，用手掌壓至少20~30 s保證貼膏完全黏附，持續(xù)用藥12 h后移除貼膏。給藥前保證給藥部位皮膚清潔干燥，多余的毛發(fā)需進(jìn)行修剪，不能涂沫護(hù)膚品、酒精等。用藥期間，受試者應(yīng)避免任何可能導(dǎo)致出汗及降低貼劑黏附性的劇烈運(yùn)動，不允許有任何形式的擠壓給藥部位的姿勢，受試者避免擦、拉或觸摸貼劑，以及避免進(jìn)行任何可能導(dǎo)致貼劑移位的活動，也不要用外物覆蓋或者遮住貼膏。

4、血樣采集

原研資料中氟比洛芬凝膠貼膏的藥代動力學(xué)參數(shù)[4]如下：

根據(jù)上述PK參數(shù)，生物等效研究采血點(diǎn)設(shè)計(jì)時需關(guān)注達(dá)峰時間范圍以及半衰期，科學(xué)地設(shè)計(jì)采血點(diǎn)以滿足生物等效性研究的需要。根據(jù)原研資料，PK-BE試驗(yàn)的采血點(diǎn)可在移除貼膏的時間附近設(shè)計(jì)較多的采血點(diǎn)以準(zhǔn)確獲取峰值濃度，氟比洛芬半衰期約為10.4 h，為得到完整的藥時曲線，從而準(zhǔn)確計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)，藥品移除后需采樣至3~5個半衰期，故采血終點(diǎn)可設(shè)計(jì)為48 h。

5、黏附性評價

FDA于2018年10月發(fā)布了《Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry》[6]（ANDA所需的透皮遞藥系統(tǒng)和外用貼劑黏附力評估）指導(dǎo)原則，對于透皮貼劑的黏附力評價進(jìn)行了規(guī)定，申請人需通過五點(diǎn)黏附量表進(jìn)行分值（0-4分）對受試制劑和參比制劑各自的黏附力進(jìn)行評估，其中黏附量表如下：

指導(dǎo)原則要求貼片時間介于12和24小時的透皮貼劑應(yīng)至少每4小時評估一次黏附力。在臨床試驗(yàn)實(shí)際開展中，建議由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者在盲態(tài)下進(jìn)行觀察，根據(jù)每個時間點(diǎn)貼片的實(shí)際附著狀態(tài)獨(dú)立評價，每個觀察點(diǎn)需以拍照的方式記錄下貼片在皮膚上的黏附狀態(tài)，可采用與貼片面積相同的透明點(diǎn)矩標(biāo)尺來輔助評估，還需記錄試驗(yàn)中貼劑是否出現(xiàn)褶皺、位移，或移除貼劑后給藥部位是否留下壓敏膠殘留等現(xiàn)象，照片作為黏附力結(jié)果的原始證據(jù)留存。 統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求為根據(jù)黏附力五點(diǎn)黏附評分表分別計(jì)算受試制劑與參比制劑的平均黏附性評分，如受試制劑與參比制劑平均黏附性評分差值的90%置信區(qū)間上限小于0.15（非劣界值），則認(rèn)為受試制劑的黏附力不劣于參比制劑的黏附力。

6、皮膚刺激性和致敏性評價

同樣為了規(guī)范申請人在透皮和皮膚外用制劑開發(fā)過程中對于皮膚刺激性和致敏性的研究，F(xiàn)DA于2018年10月發(fā)布了《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs》[7]（ANDA透皮和局部給藥系統(tǒng)的刺激和致敏潛力）指導(dǎo)原則，對于皮膚刺激性和致敏性評價研究的開展提供了特殊規(guī)定，針對透皮貼劑，申請人需在移去貼片后若干時間點(diǎn)觀察貼劑使用部位皮膚刺激性情況并進(jìn)行彩色拍照，此后由2個獨(dú)立的觀察人員根據(jù)皮膚刺激性評估標(biāo)準(zhǔn)評估，并記錄評分。皮膚刺激性評分標(biāo)準(zhǔn)如下：

1）皮膚反應(yīng)

2）其他皮膚反應(yīng)

統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求為根據(jù)皮膚刺激性評分系統(tǒng)，分別計(jì)算出受試制劑與參比制劑的平均皮膚刺激性反應(yīng)評分，如受試制劑與參比制劑平均刺激性評分差值的95%置信區(qū)間上限小于0.20，則認(rèn)為受試制劑的皮膚刺激性不劣于參比制劑的皮膚刺激性。

7、國內(nèi)申報(bào)情況分析

氟比洛芬凝膠貼膏原研產(chǎn)品40 mg（13.6cm×10.0cm）的貼膏于2016年獲準(zhǔn)在我國上市，目前國內(nèi)僅有北京泰德制藥一家獲批該品種仿制藥，之前以新四類申報(bào)的湖南九典和哈爾濱三聯(lián)藥物均未獲得批準(zhǔn)，目前按照化藥4類申報(bào)生產(chǎn)的企業(yè)包括樂明藥業(yè)、武漢法瑪星制藥等在內(nèi)，同時該品種在CDE有多個申請人登記了生物等效性試驗(yàn)，競爭可謂非常激烈。

圖源 CDE在審評品種目錄

四、總結(jié)

有研究表明，氟比洛芬凝膠貼膏的鎮(zhèn)痛效果與口服同等劑量氟比洛芬在幾乎相當(dāng)?shù)那闆r下，貼膏劑還具有使用便利、快速起效、局部濃度高等特點(diǎn)，同時凝膠質(zhì)地皮膚相容性以及滲透性好，多重優(yōu)點(diǎn)使其在鎮(zhèn)痛大領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用市場。但作為一種經(jīng)皮給藥制劑，該品種的仿制藥研發(fā)和臨床評價均具有較高的技術(shù)門檻，給眾多布局該品種的企業(yè)帶來了挑戰(zhàn)。

本文總結(jié)了氟比洛芬凝膠貼膏生物等效性研究的現(xiàn)狀，結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)技術(shù)指南，期望為氟比洛芬凝膠貼膏仿制藥研發(fā)BE試驗(yàn)的技術(shù)攻關(guān)提供有價值的參考。我司致力于幫助眾多申辦者進(jìn)行復(fù)雜項(xiàng)目的臨床評價。其中，在皮膚外用制劑如乳/軟膏、凝膠、透皮給藥等外用制劑的BE研究領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，已完成包括銀離子抗菌功能性敷料、黃體酮陰道緩釋凝膠、羅替高汀貼片、利丙雙卡因乳膏等在內(nèi)的多個外用制劑BE研究，成功助力多家藥企完成上述品種的申報(bào)。

五、參考文獻(xiàn)

[1]陳泓伯,吳俊慧,武軼群,王紫荊,吳瑤,吳濤,王夢瑩,王斯悅,王小文,王伽婷,于歡,胡永華.2015-2017年北京市成年骨關(guān)節(jié)炎患者主要合并癥的流行病學(xué)研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2021,43(12):1103-1108.

[2]黎丹東,李琳琳,蘇峰,張旭輝,郭廣惠,馬珍珍.膝骨關(guān)節(jié)炎與性別和年齡的相關(guān)性研究[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2019,4(31):1-3+8.

[3]Update on the epidemiology, risk factors and disease outcomes of osteoarthritis

[4]氟比洛芬凝膠貼膏原研IF文件

[5]韓佳琦,劉哲鵬.經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)進(jìn)展,2022,43(01):24-28.

[6]Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry

[7]Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry

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