你是否有過(guò)這樣的經(jīng)歷：一次偶然的劇烈運(yùn)動(dòng)后，運(yùn)動(dòng)部位的肌肉又酸又痛，手臂難以抬起，甚至走起路來(lái)腿也像機(jī)器人般僵硬到“步履維艱”？很多人認(rèn)為，這背后的“罪魁禍?zhǔn)住笨赡苁侨樗帷?br>

劇烈運(yùn)動(dòng)后，肌肉產(chǎn)生的乳酸堆積會(huì)造成肌肉酸痛的癥狀。不過(guò)，當(dāng)乳酸的身影從體育場(chǎng)轉(zhuǎn)到癌癥研究的舞臺(tái)上，它的角色遠(yuǎn)比我們認(rèn)為的更復(fù)雜——乳酸可能與癌癥伴發(fā)的惡病質(zhì)有著驚人的聯(lián)系。

近日，中國(guó)科學(xué)家在發(fā)表于《自然—代謝》的研究中發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的循環(huán)乳酸水平升高或是產(chǎn)生癌癥惡病質(zhì)讓患者暴瘦的“真兇”，從而讓患者對(duì)癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。

他們是如何“擒”住這一“兇手”的？《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪了論文兩位通訊作者、北京大學(xué)未來(lái)技術(shù)學(xué)院院長(zhǎng)肖瑞平和研究員胡新立。

尋找“真兇”

一些癌癥患者會(huì)極度消瘦、形銷骨立，這與癌癥常見(jiàn)并發(fā)癥“惡病質(zhì)”有關(guān)。

惡病質(zhì)，也叫惡液質(zhì)，是一種多發(fā)生于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，惡病質(zhì)會(huì)影響約50%~80%的癌癥患者，約占癌癥相關(guān)死亡的20%。

“惡病質(zhì)不僅僅會(huì)導(dǎo)致患者體重下降，還會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、全身性能量耗竭、免疫系統(tǒng)功能減弱。”論文通訊作者胡新立說(shuō)，這會(huì)讓患者術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加，更容易出現(xiàn)藥物副作用，甚至嚴(yán)重影響器官的正常功能，讓患者在面對(duì)癌癥及治療的挑戰(zhàn)時(shí)生理上和心理上都更加脆弱，因此生活質(zhì)量和生存能力都變差。

然而，一直以來(lái)，惡病質(zhì)發(fā)生的機(jī)制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效的手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對(duì)惡病質(zhì)的藥物阿那莫林在日本上市，它可以短期內(nèi)改善病人的食欲，但由于無(wú)法實(shí)質(zhì)性地改善病人肌肉力量和延長(zhǎng)生存率，暫未通過(guò)歐盟和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

惡病質(zhì)究竟如何發(fā)生？帶著這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)踏上了長(zhǎng)達(dá)5年的“緝兇”之路。

“癌細(xì)胞為了快速增殖會(huì)大量攝取葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸，即‘瓦博格效應(yīng)’?！毙と鹌较颉吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》解釋，他們從這個(gè)效應(yīng)出發(fā)，對(duì)惡病質(zhì)患者和小鼠血液中的代謝物進(jìn)行了無(wú)偏篩查，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結(jié)論更有說(shuō)服力，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多種患有惡病質(zhì)的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，被植入癌細(xì)胞的小鼠會(huì)表現(xiàn)出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質(zhì)量減少，而循環(huán)乳酸水平會(huì)隨著腫瘤的生長(zhǎng)逐漸增加。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，持續(xù)給予小鼠乳酸，使小鼠血液中乳酸保持在惡病質(zhì)時(shí)的水平，它們會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)的癥狀，即使小鼠體內(nèi)沒(méi)有腫瘤。這表明乳酸本身確實(shí)可以誘發(fā)惡病質(zhì)。

治療新出路

乳酸究竟如何引發(fā)惡病質(zhì)？要解除這個(gè)“兇手”對(duì)癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合此前的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸的受體GPR81，即細(xì)胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

他們發(fā)現(xiàn)，乳酸能通過(guò)與表達(dá)在白色脂肪組織的受體GPR81結(jié)合，刺激脂肪組織的褐變和脂肪分解，從而導(dǎo)致肌肉萎縮和體重減輕。“我們發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有乳酸受體GPR81的小鼠在長(zhǎng)了腫瘤之后，也不會(huì)發(fā)生體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現(xiàn)象?！毙と鹌秸f(shuō)。

“惡病質(zhì)對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存幾率有著嚴(yán)重的影響?！焙铝⒄f(shuō)，此次研究發(fā)現(xiàn)阻斷乳酸受體GPR81可限制腫瘤引起的機(jī)體能量耗竭，無(wú)疑為更多惡病質(zhì)患者帶來(lái)了希望。

不過(guò)，胡新立表示，阻斷幫助乳酸“行兇”的GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達(dá)，在神經(jīng)系統(tǒng)和多種腺體中均有較高的表達(dá)，有多重重要的生理作用。即使是只在脂肪組織中的“直接去除”，也會(huì)引起機(jī)體代謝紊亂。為此，通過(guò)靶向治療，控制被過(guò)度激活的乳酸/GPR81信號(hào)會(huì)是更好的方式。

研究還發(fā)現(xiàn)乳酸受體GPR81對(duì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有重要作用，因此，靶向該受體的抑制劑或能“一箭雙雕”——起到抗癌和改善惡病質(zhì)的雙重作用。

“由于惡病質(zhì)患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難，特別感謝為我們的研究提供了寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質(zhì)患者帶來(lái)了希望?！焙铝⒄f(shuō)。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調(diào)控？

胡新立表示，正常生理情況下的乳酸水平改變對(duì)機(jī)體代謝的影響也是團(tuán)隊(duì)研究的重要范疇之一，不過(guò)，運(yùn)動(dòng)的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統(tǒng)尚需進(jìn)一步研究。

臨床轉(zhuǎn)化需深入研究

“這項(xiàng)拓展了我們對(duì)乳酸信號(hào)、脂肪組織功能和癌癥惡病質(zhì)的認(rèn)知?！泵绹?guó)康奈爾大學(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院教授Marcus D. Goncalves在同期發(fā)表的新聞?dòng)^點(diǎn)文章中表示，基于這一發(fā)現(xiàn)將有助開(kāi)發(fā)靶向GPR81的惡病質(zhì)新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個(gè)很有臨床轉(zhuǎn)化潛力的靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的肖瑞平表示，將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是一個(gè)復(fù)雜而具有挑戰(zhàn)性的過(guò)程，對(duì)于這項(xiàng)研究也是如此。

例如，在技術(shù)轉(zhuǎn)化方面，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雖然發(fā)現(xiàn)了治療靶點(diǎn)，但光有“靶子”還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還需要開(kāi)發(fā)出可用的藥物，對(duì)藥物的安全性、有效性、生產(chǎn)工藝等進(jìn)行研究和改進(jìn)。“這個(gè)過(guò)程需要整合不同領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)、耗費(fèi)大量的資源，還需要‘產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)-政-用’所構(gòu)成的良好生態(tài)系統(tǒng)才能夠?qū)崿F(xiàn)。”她說(shuō)。

肖瑞平表示，盡管我國(guó)基礎(chǔ)研究成果豐碩，無(wú)論是發(fā)表論文的數(shù)量、還是獲批專利的數(shù)量都有大幅增長(zhǎng)，但目前資本不足、臨床研究人才短缺等狀況依然會(huì)導(dǎo)致這些成果的轉(zhuǎn)化過(guò)程受阻。未來(lái)，隨著轉(zhuǎn)化機(jī)制的成熟、國(guó)家政策支持力度加大，將有助推動(dòng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展。

下一步，胡新立表示，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探討生理性的乳酸水平變化對(duì)機(jī)體代謝的意義，以及惡病質(zhì)中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關(guān)系。他們還將開(kāi)發(fā)GPR81拮抗劑，以填補(bǔ)目前靶向GPR81抑制劑的空白。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0

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