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腸道類器官：揭開腸道健康的“神秘面紗”

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月03日 01:45

　　腸道作為人體消化系統(tǒng)的重要組成部分，承擔著食物消化、營養(yǎng)物質(zhì)吸收和代謝的重要任務。而且，腸道不僅是人體的消化器官，也是人體重要的免疫器官。當腸道受損時，會引發(fā)多種腸道疾病，包括炎癥性腸病、乳糜瀉、結直腸癌等。

常見腸道疾病

　　談及人體健康的奧秘，腸道疾病無疑是一個不可忽視的影響因素。腸道的健康直接關系到我們整體的健康狀態(tài)，一旦腸道健康受損，不僅會導致營養(yǎng)吸收不良等問題，還會引發(fā)一系列腸道疾病。然而，隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快和飲食習慣的改變，腸道疾病的發(fā)病率逐年攀升，成為影響人們生活質(zhì)量的重要因素之一。根據(jù)國家癌癥中心2024年3月發(fā)表于《中華腫瘤雜志》的《2022年中國惡性腫瘤流行情況分析》中數(shù)據(jù)表明，2022年我國結直腸癌新發(fā)病例數(shù)位于惡性腫瘤第二位[1]。以下為常見的腸道疾病：

　　腸應激綜合征：慢性腸道疾病，主要影響下消化系統(tǒng)，即大腸。

　　炎癥性腸病：慢性炎癥性腸道疾病，主要分為克羅恩病和潰瘍性結腸炎。

　　結腸直腸癌：消化道中常見的惡性腫瘤，三大消化道癌癥之一。

　　乳糖不耐癥：由于缺乏能夠分解乳糖的酶，導致腸道無法吸收乳糖。

　　乳糜瀉：慢性小腸疾病，麩質(zhì)引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂導致小腸絨毛受損。

　　囊性纖維化：遺傳性外分泌腺疾病，易引起新生兒胎糞性腸梗阻等。

　　闌尾炎：最常見的急腹癥疾病，由闌尾感染引起炎癥和劇烈疼痛。

傳統(tǒng)體外腸道模型的缺陷

　　傳統(tǒng)的體外腸道模型主要分為三類：動物模型、二維腸道細胞或永生化細胞系。由于模型自身的缺陷，導致腸道的體外研究以及腸道疾病的機制探究無法進一步深入。雖然動物模型廣泛應用于臨床試驗，但是與人體腸道生理特征的差異，導致其無法完全反映人體腸道疾病的復雜原因。同時，也受制于相關實驗動物管理條例，由動物實驗所產(chǎn)生的倫理及動物福利問題也不容忽視[2]。而二維細胞模型由于缺乏細胞-細胞和細胞-微環(huán)境之間的作用，無法有效模擬天然腸道的生理特征，極大地限制了其在疾病模型構建領域的應用。腸道類器官的出現(xiàn)和發(fā)展克服了傳統(tǒng)二維細胞和動物模型的諸多限制，助力腸道病理學發(fā)展。

腸道類器官

　　腸道類器官是由來自腸道的隱窩或單個干細胞在體外培養(yǎng)體系中形成的三維組織類似物，具有自我更新和分化能力。2009年，Hans Clevers團隊成功地將富含Lgr5+的小腸干細胞通過體外培養(yǎng)形成了具有隱窩-絨毛狀上皮區(qū)域的三維細胞團，產(chǎn)生了首個腸道類器官[3]。由此開啟了類器官構建的新紀元，也促使新型體外腸道模型研究進入了快速發(fā)展的新階段。此后，人源小腸、結腸和腸癌等類器官相繼問世。

腸道類器官的構建

　　在體外將離體的腸道干細胞或隱窩培養(yǎng)成腸道類器官，其關鍵之處在于如何還原腸道干細胞增殖、分化和遷移所需的微環(huán)境。在天然腸道中，腸道干細胞的生態(tài)位是由一群不同的腸道細胞所組成的復雜結構，主要包括潘氏細胞、腸間質(zhì)細胞、成纖維細胞、淋巴細胞、神經(jīng)細胞等[4]。這些細胞通過分泌細胞因子，調(diào)節(jié)腸道上皮穩(wěn)態(tài)，維持腸道干細胞的適宜生存環(huán)境。例如，間隔分布在腸道干細胞中的潘式細胞可以合成并分泌Wnt3、EGF等生長因子，還可以產(chǎn)生溶菌酶防止有害菌的侵入[5]。此外，細胞外基質(zhì)為腸道上皮細胞提供了結構支撐，這種物理性生態(tài)位是由基底膜和固有層組成的。同時，細胞外基質(zhì)還承擔著傳遞生物化學信號的責任。多種信號通路沿隱窩-絨毛軸呈梯度排列，其中的關鍵信號通路包括Wnt、Notch、EGF和BMP信號通路。不同信號通路在隱窩-絨毛軸不同區(qū)域的濃度差異決定了各腸道上皮細胞的位置分布[6-10]。

圖1. 腸道干細胞生態(tài)位及其分化命運（改編自[11]）

　　腸道類器官的一般構建過程分為腸道隱窩或干細胞的分離、原代腸道類器官的構建、腸道類器官的傳代培養(yǎng)三個主要部分。不同物種、腸道組織來源的腸道類器官構建方法主要的區(qū)別在于培養(yǎng)基中細胞因子的成分差異。（詳情請點擊閱讀原文）

圖2. 腸道類器官的構建過程（改編自[12]）

腸道類器官的應用

　　直接由人體腸道分離的腸道隱窩或干細胞所衍生的腸道類器官，其生理結構、細胞組成以及遺傳特性能夠最大限度地模擬天然人體腸道組織。而且，不同患者來源的腸道類器官還能保留該患者自身的個體化組織特征。同時，腸道類器官具有更為良好的可操作性，可以更加精確地揭示腸道疾病機制。對于腸道疾病的不同誘導因素，如上皮屏障功能損傷、異常免疫應答、微生物群紊亂等，不僅可以進行單因素分析，也能夠通過共培養(yǎng)、多組學等方式探究其內(nèi)在聯(lián)系。（詳情請點擊閱讀原文）

展望

　　腸道類器官技術為腸道體外研究提供了前所未有的全新見解，為腸道疾病機制探索提供了一個全新且可靠的平臺。盡管如此，腸道類器官仍然遇到了限制其發(fā)展的瓶頸。未來，腸道類器官的發(fā)展需要聚焦于以下幾個方面（包括但不限于）。

　　其一，提升腸道類器官共培養(yǎng)體系的復雜性。目前所開發(fā)的腸道類器官主要為腸道上皮類器官，雖然能夠有效模擬腸道上皮組織的生理結構，但是缺少腸道干細胞生態(tài)位中的其他組成部分，包括間充質(zhì)細胞、成纖維細胞、免疫細胞，血管、神經(jīng)組織和腸道菌群等。

　　其二，腸道類器官培養(yǎng)方式的開發(fā)。傳統(tǒng)的腸道類器官培養(yǎng)方法主要是將類器官包埋在基質(zhì)膠（Matrigel）中，而基質(zhì)膠自身的生物力學特性會限制類器官的表型。懸滴培養(yǎng)、2D單層培養(yǎng)、類器官反極化等技術雖然已經(jīng)問世，但仍需進一步推廣應用。

　　另外，還有其他亟待解決的問題：如何加強腸道類器官培養(yǎng)過程中的工程控制，的以提高實驗結果的重復性和一致性；如何防止腸道腫瘤類器官的異質(zhì)性在長期培養(yǎng)過程中丟失；基于器官芯片的類器官芯片技術也是未來腸道類器官發(fā)展的重點方向之一[13]。

　　雖然腸道類器官的發(fā)展與運用還存在諸多挑戰(zhàn)，但是其研究前景十分廣闊。近年來，隨著單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學、活細胞成像等新興生物技術的快速發(fā)展，以及水凝膠等新興生物材料的應用，基于腸道類器官的相關研究被推向了更深遠更廣闊的新維度。

　　參考文獻

　　[1] 鄭榮壽, 陳茹, 韓冰峰, 等. 2022年中國惡性腫瘤流行情況分析. 中華腫瘤雜志, 2024, 46(3): 221-231

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　　[11] Taelman J, Diaz M, Guiu J. Human intestinal organoids: promise and challenge. Front Cell Dev Biol, 2022, 10: 854740

　　[12] 李精偉, 陳浩, 沙衛(wèi)紅, 等. 結直腸癌類器官的應用進展與挑戰(zhàn). 科技導報, 2022, 40(12): 28-41

　　[13] 施慧琳, 朱鋒榮, 徐萍, 等. 2023年類器官領域發(fā)展態(tài)勢. 生命科學, 2024, 36(1): 48-54

　　作者簡介

　　強龍征：浙大寧波理工學院生物與化學工程學院本科生，研究方向：腸道發(fā)育與免疫。

　　毛海光：浙大寧波理工學院生物與化學工程學院助理研究員，研究方向：動物分子遺傳學。

　　王進波：浙大寧波理工學院生物與化學工程學院教授，研究方向：微生物與粘膜免疫、基因工程藥物。

（作者：強龍征、毛海光、王進波）

（本文來源于公眾號：生物化學與生物物理進展）

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