阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease，AD） 是嚴(yán)重威脅人類健康的重大神經(jīng)退行性疾病，預(yù)計(jì)2030年全球?qū)⒂谐^七千萬的AD患者，給患者、家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

AD致病機(jī)制復(fù)雜，目前尚缺乏有效的治療藥物，急需闡明新的AD致病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。AD也被稱為“第三型糖尿病”，糖代謝異常在AD發(fā)病過程中具有重要的作用。但機(jī)制不清，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中糖代謝紊亂在AD發(fā)生發(fā)展中的作用目前仍知之甚少。

糖代謝通路中負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一個關(guān)鍵酶是 己糖激酶 （Hexokinase，HK） , 負(fù)責(zé)將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖。HK家族有四個成員，其中HK1-3在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，但對其在大腦中的功能了解很少。

廈門大學(xué)張杰教授團(tuán)隊(duì)和合作者2019年在 Nature Neuroscience 發(fā)文揭示己糖激酶2 （Hexokinase 2，HK2） 在胰島素抵抗導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞周期重啟和神經(jīng)元衰老發(fā)揮重要作用，揭示了二型糖尿病與AD發(fā)生發(fā)展的新機(jī)制。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)HK2不僅在神經(jīng)元表達(dá)，同時在小膠質(zhì)細(xì)胞中也具有很高的表達(dá)量。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，對ATP能量供給有著很大的需求。而代謝紊亂會直接導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的功能異常，導(dǎo)致和加劇很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。深入揭示小膠質(zhì)細(xì)胞代謝調(diào)控以及能量供給機(jī)制對AD致病機(jī)制的理解以及防治都有非常重要的作用。

2022年10月6日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所 張杰 教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為： Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance  的研究論文。

該研究揭示了己糖激酶2 （HK2） 調(diào)控糖-脂代謝轉(zhuǎn)變對小膠質(zhì)細(xì)胞ATP供能、吞噬、炎癥的影響及機(jī)制。 還發(fā)現(xiàn)了腫瘤臨床用藥HK2抑制劑氯尼達(dá)明可以顯著提高小膠質(zhì)細(xì)胞ATP產(chǎn)生和清除淀粉樣蛋白沉積，并改善AD小鼠認(rèn)知功能障礙的作用，為AD的防治提供了新的策略。

研究團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)檢測了糖代謝關(guān)鍵分子在AD小鼠大腦中的表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)在己糖激酶家族中，只有HK2在AD患者和AD小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)特異性升高。研究人員構(gòu)建了小膠質(zhì)細(xì)胞HK2特異性敲除小鼠，并將其與AD小鼠雜交。小膠質(zhì)細(xì)胞中HK2的敲除顯著促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣蛋白的吞噬，緩解了AD小鼠的認(rèn)知功能損傷。HK2作為糖代謝重要激酶，其活性調(diào)控對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

HK2激酶抑制劑氯尼達(dá)明 （Lonidamine） 已經(jīng)在臨床上用于多種腫瘤的治療。 張杰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腦室或者腹腔給予氯尼達(dá)明可非常顯著地促進(jìn)AD小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣蛋白的吞噬，改善AD小鼠的認(rèn)知功能障礙。作為臨床較為安全的藥物，氯尼達(dá)明有可能作為AD的防治藥物。

調(diào)控機(jī)制方面，張杰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)HK2的敲除或抑制雖然抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞對葡萄糖的利用，但通過上調(diào)脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶lipoprotein lipase （LPL） ，動員小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)代謝，非?？斓靥岣吡思?xì)胞內(nèi)ATP的水平，促進(jìn)了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能。HK2的兩種下游代謝產(chǎn)物，葡萄糖-6-磷酸 （G-6-P） 和果糖-6-磷酸酯 （F-6-P） ，可逆轉(zhuǎn)這一過程，但1,6-二磷酸果糖不具有這個作用。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)G-6-P和F-6-P可以通過磷酸戊糖途徑調(diào)控脂質(zhì)代謝。

這些結(jié)果將糖-脂代謝與包括吞噬作用在內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞功能緊密聯(lián)系起來。該項(xiàng)工作表明短暫、周期性地對小膠質(zhì)細(xì)胞中葡萄糖代謝的抑制可以起到促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣蛋白的吞噬作用。同時研究者還發(fā)現(xiàn)這個作用是小膠質(zhì)細(xì)胞所特有的，糖代謝的抑制并不能增加其他類型的腦細(xì)胞，如神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的ATP生成。

廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所張杰教授和冷歷歌副教授為本論文的通訊作者。同時，冷歷歌副教授為本論文的第一作者。該工作還受到軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院袁增強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)、空軍軍醫(yī)大學(xué)武勝昔教授團(tuán)隊(duì)、北京同仁醫(yī)院金子兵教授團(tuán)隊(duì)、香港中文大學(xué)周熙文教授團(tuán)隊(duì)、美國Case Western Reserve University王興龍教授團(tuán)隊(duì)以及廈門大學(xué)許華曦教授團(tuán)隊(duì)的支持，同時得到了Case Western Reserve University腦庫的支持。本研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)杰出青年基金、聯(lián)合基金重點(diǎn)項(xiàng)目，衰老重大研究計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目，廈門大學(xué)等的資助和支持。

張杰教授、博導(dǎo)、國家杰出青年科學(xué)基金、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才等獲得者。長期從事重大腦疾病比如老年癡呆（AD）、抑郁癥等的致病機(jī)理和藥物開發(fā)研究。至今以第一作者或通訊作者發(fā)表論文30余篇。近5年張杰教授以通訊作者在國際知名學(xué)術(shù)期刊 Nature Neuroscience、Neuron、Biological Psychiatry、Cell Reports、PNAS、JNS、JBC、Clinical Cancer Research等發(fā)表多篇論文。熱忱歡迎優(yōu)秀博士后加盟，同時歡迎優(yōu)秀學(xué)子報(bào)考廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院張杰教授課題組研究生。

論文鏈接 ：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00643-4

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