［ 基金項目］ 國家自然科學(xué)基金 （Ｎｏ. ８１８７２６２９）

［ 作者簡介］ 田英 （ １９６２—）， 女 （ 漢）， 博士， 教授， 博士生導(dǎo)師， 研究方向： 環(huán)境與兒童健康．

E-mail：tianmiejp＠ sjtu.edu.cn

［摘要］ 近年來， 女性生殖健康問題及不良生殖結(jié)局的發(fā)生率呈上升趨勢， 已成為影響人類繁衍和子代健康的重大問題。大量流行病學(xué)研究提示， 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物 （ＥＥＤｓ） 可影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)功能， 進(jìn)而損害人類生殖健康。本文就新近發(fā)現(xiàn)的 ＥＥＤｓ 類物質(zhì)對女性生殖健康的影響進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］環(huán)境內(nèi)分泌干擾物；生殖健康；妊娠結(jié)局；女性

近年來， 女性生殖健康問題， 如不孕、 不育、 流產(chǎn)等生育力下降及多種不良生殖結(jié)局的發(fā)生率呈上升趨勢， 成為影響人類繁衍和子代健康的重大問題［１］。大量的動物實驗和人群流行病學(xué)研究表明， 環(huán)境污染物暴露可影響女性生殖健康和妊娠結(jié)局， 而由于育齡及孕期女性分別存在月經(jīng)周期和妊娠期，這些特殊生殖階段的生理變化顯著， 對環(huán)境污染的作用特別敏感， 不僅影響自身健康， 還可對子代產(chǎn)生不良影響甚至持續(xù)到成年階段［２］， 造成受孕延遲、 不孕、 自然流產(chǎn)、 死產(chǎn)、 早產(chǎn)、 胎兒生長遲緩和出生缺陷等不良健康效應(yīng)。

隨著城市化和工業(yè)化進(jìn)程的不斷加快， 我國環(huán)境污染問題日益突出。在眾多的化學(xué)污染物中，環(huán) 境 內(nèi) 分 泌 干 擾 物 （environmental endocrine disruptors， ＥＥＤｓ） 具有干擾機體內(nèi)源性激素、 在體內(nèi)難以降解的特點， 使其對生殖健康的影響備受關(guān)注。早在半個世紀(jì)以前， 從動物中發(fā)現(xiàn)， 許多 ＥＥＤｓ 能模擬或干擾動物的內(nèi)分泌機能， 尤其是處于發(fā)育階段的哺乳類、 爬行類、 鳥類和魚類動物， 導(dǎo)致動物生育力下降、 雌雄同體、 雄性動物雌性化等。越來越多的流行病學(xué)研究提示， ＥＥＤｓ可影響人體內(nèi)分泌系統(tǒng)功能， 進(jìn)而損害人體健康［３－５］。本文就新近發(fā)現(xiàn)的 ＥＥＤｓ 對女性生殖健康的影響進(jìn)行綜述。

１ ＥＥＤｓ 的種類及其生物學(xué)效應(yīng)

ＥＥＤｓ 類化學(xué)物用途廣泛， 化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用模式復(fù)雜多樣， 包括可在生物體內(nèi)蓄積的持久性污染物 （如二噁英、 ＤＤＴ 和鎘）， 植物性或動物性食品生產(chǎn)過程中所使用的化學(xué)物 （如唑類或二甲酰亞胺類殺菌劑） 以及廣泛用于工業(yè)產(chǎn)品或消費品的化合物如鄰苯二甲酸鹽和雙酚 Ａ （ bisphenol Ａ，ＢＰＡ）［６］。此外， 植物雌激素 （一類植物來源的具有激素活性的化合物） 由于其在日常食物和某些新型食品中的高攝入量而備受人們的關(guān)注。城市或農(nóng)田污水中含有較高濃度的性激素 （例如使用避孕藥或某些抗癌藥物后排出的雌激素） 也被認(rèn)為是人類和 （或） 野生動物潛在 ＥＥＤｓ?？傊?， 人們可以通過各種不同途徑暴露于多種 ＥＥＤｓ。ＥＥＤｓ 可通過不同的作用機制發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。最常見的途徑是與雌激素受體結(jié)合， 產(chǎn)生雌激素激動效應(yīng)， 相關(guān)化學(xué)物包括 ＤＤＴ、 壬基酚、辛基酚 （清潔劑的副產(chǎn)品）、 ＢＰＡ、 對羥基苯甲酸酯類 （主要存在于化妝品、 個人護(hù)理用品和藥物制劑的防腐劑）、 鎘和植物雌激素。某些鄰苯二甲酸酯是孕烷 Ｘ 受體 （pregnane Ｘ receptor， ＰＸＲ）激動劑， 可影響類固醇激素合成。而溴化阻燃劑與 ＰＸＲ 相互作用則可改變類固醇激素和甲狀腺激素的 動 態(tài) 平 衡。有 些 污 染 物， 如 多 氯 聯(lián) 苯（ＰＣＢｓ）， 對甲狀腺激素的產(chǎn)生及其受體有著直接作用。

２ ＥＥＤｓ 對女性生殖健康的影響

２. １ ＰＣＢｓ ＰＣＢｓ 曾被作為絕緣體和冷卻液廣泛應(yīng)用于諸如變壓器、 電容器和電動機等電器設(shè)備中。ＰＣＢｓ 是人工化學(xué)合成的高度穩(wěn)定物質(zhì)， 一旦產(chǎn)生， 自然環(huán)境和動物機體都無法將它降解。因此， 早在 ５０ 年前美國已禁止生產(chǎn) ＰＣＢｓ。美國五大湖區(qū)受 ＰＣＢｓ 長期污染， 而其他持久性 ＥＥＤｓ 污染則較輕， 在該區(qū)域開展了一項深入調(diào)查研究顯示，魚類是當(dāng)?shù)鼐用竦闹魇常?也是 ＰＣＢｓ 暴露的主要膳食來源。在紐約州的釣魚人群隊列研究中， 研究者根據(jù)食用產(chǎn)自湖中的魚類量估算 ＰＣＢｓ 長期暴露水平， 發(fā)現(xiàn) ＰＣＢｓ 暴露與生育能力下降相關(guān)。經(jīng)常食用當(dāng)?shù)夭稉启~長達(dá) ５ ～ ６ 年的婦女其受孕比僅是未暴露組的 ７５％ （９５％ ＣＩ：０.５９ ～ ０.９１）。與暴露程度最低組 （ＰＣＢｓ ＜ １.２４ ｍｇ ／ Ｌ， ＤＤＥ ＜ １４ ｍｇ ／ Ｌ）比較， ＰＣＢｓ （≥５. ００ ｍｇ ／ Ｌ） 或 ＤＤＥ （≥６０ ｍｇ ／ Ｌ）暴露 程 度 最 高 組 待 孕 時 間 （ time to pregnancy，ＴＴＰ） 均增加， 其受孕比分別為 ０. ６５ （ ９５％ ＣＩ：０. ３６～１.１８） 和 ０.６５ （９５％ＣＩ：０.３２～１.３１）［７］。

2.2 多溴二苯醚（polybrominated diphenyl ethers，ＰＢＤＥｓ）ＰＢＤＥｓ 是一種阻燃劑， 廣泛應(yīng)用于塑料制品、 電腦和錄像機等消費品中， 由于其半衰期很長， ＰＢＤＥｓ 在環(huán)境和食物中污染非常普遍。它與 ＰＣＢｓ 具有一些共同的理化特性， 主要有親脂性和生物蓄積能力。此外， 它們可影響甲狀腺激素代謝［８］。兩者不同的是， ＰＣＢｓ 已被禁止生產(chǎn)，暴露正逐步降低， 而 ＰＢＤＥｓ 仍在使用， 暴露更為普遍。近期一項前瞻性隊列研究對 ２８６ 名孕婦的ＰＢＤＥｓ 濃度 （經(jīng)血脂含量矯正， 并 ｌｏｇ （１０） 對數(shù)轉(zhuǎn)化） 與出生結(jié)局關(guān)系 進(jìn) 行 分 析， 測 定 １０ 種ＰＢＤＥｓ同系物 （ ＢＤＥ － １７、 ２８、 ４７、 ６６、 ８５、 ９９、１００、 １５３、 １５４ 和 １８３） 濃度， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)出生體重與以下 ＰＢＤＥｓ 濃度呈負(fù)相關(guān)：ＢＤＥ－４７ （β ＝ －１１５ｇ， ９５％ＣＩ：－ ２２９ ～ － ２）， ＢＤＥ － ９９ （ β ＝ － １１４ ｇ，９５％ＣＩ：－ ２２５ ～ － ４）， ＢＤＥ － １００ （ β ＝ － １２２ ｇ，９５％ＣＩ：－２３５～ －９）［９］。有研究也表明 ＰＢＤＥｓ 暴露使得女性生育能力顯著降低［１０］。

２.３ 全氟辛烷磺酸鹽 （perfl uorooctane sulphonate，ＰＦＯＳ ） 和 全 氟 辛 酸 （ perfluorooctanoic acid，ＰＦＯＡ） ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 作為添加劑應(yīng)用于多種工業(yè)和消費品中。在野生動物和人類普遍發(fā)現(xiàn)ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 暴露， ＰＦＯＡ 暴露程度相對較輕。食用海鮮是普通人群的主要暴露途徑［１１］。在丹麥一項國家出生隊列研究的 １ ２４０ 名婦女中， ＴＴＰ 延長與血漿中 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 水平有顯著相關(guān) （Ｐ＜０. ０１）。與接觸 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 水平四分位數(shù)最低組相比， ３ 個較高接觸水平 ＰＦＯＳ 和 ＰＦＯＡ 組的不孕不育率分別增加了 ７０％ ～ １３４％和 ６０％ ～ １５４％。同時發(fā)現(xiàn) ＰＦＯＡ 接觸與生育能力之間存在一種線性趨勢 （四分位數(shù)中 ３ 個較高組與最低組比較，相對生育能力分別為 ０.７２、 ０.７３ 和 ０.６０）。這項研究也提示在發(fā)達(dá)國家一般人群中暴露一定水平血漿 ＰＦＯＡ 和 ＰＦＯＳ 濃度可能引起生育能力的降低［１２］。

２.４ ＢＰＡ ＢＰＡ 被廣泛用于聚碳酸酯塑料制品和環(huán)氧樹脂中。ＢＰＡ 在體內(nèi)或體外可結(jié)合 α－和 β－雌激素受體 （與后者結(jié)合能力稍弱）， 表明它具有雌激素活性。ＢＰＡ 也可影響其他相關(guān)內(nèi)分泌功能，如刺激催乳素的釋放。最近一些研究發(fā)現(xiàn) ＢＰＡ 與胎兒生長發(fā)育不良有關(guān)［１３－１４］。Ｃｈｏｕ 等［１４］ 的研究表明在 ＢＰＡ 暴露最高四分位數(shù)孕婦組， 男嬰的低出生體重 （ＯＲ ＝ ２.４２， ９５％ＣＩ：１.７２ ～ ３.３６）， 小于胎齡兒 （ＯＲ ＝ ２.０１， ９５％ＣＩ：１.３９ ～ ３.０１）， 以及瘦素 （ＯＲ ＝ １.６７， ９５％ＣＩ：１.１２～２.２５） 和脂聯(lián)素的不良作用 （ＯＲ ＝ １.２５， ９５％ＣＩ：１.５２ ～ ３.９７）的風(fēng)險都將升高。Ｓｕｇｉｕｒａ－Ｏｇａｓａｗａｒａ 等［１５］ 調(diào)查了４５ 例習(xí)慣性流產(chǎn) （孕早期流產(chǎn)超過 ３ 次） 的患者，盡管 ＢＰＡ 高暴露量本身并不能預(yù)測流產(chǎn)的發(fā)生，但高濃度的 ＢＰＡ 與出現(xiàn)抗核抗體陽性有關(guān)， 而后者在習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生頻率很高。Ｋｏｌａｔｏｒｏｖａ 等［１６］的研究表明 ＢＰＡ 可以通過胎盤轉(zhuǎn)運， 很可能在胎兒體內(nèi)聚積。同時， 在懷孕期間接觸 ＢＰＡ 會導(dǎo)致胎兒睪丸激素的下降， 而睪丸激素在男性胎兒的生殖系統(tǒng)發(fā)育中起著重要作用。美國的一項調(diào)查顯示孕婦 ＢＰＡ 的暴露水平與妊娠時間的長短無關(guān)［１７］。一項來自中國的病例對照研究證實了習(xí)慣性流產(chǎn)患者尿中的 ＢＰＡ 水平顯著高于對照組， 高水平 ＢＰＡ 暴露與習(xí)慣性流產(chǎn)風(fēng)險有關(guān)［１８］。此外，高水平 ＢＰＡ 暴露與多囊卵巢綜合征有關(guān)［１９］。

２.５ 鄰苯二甲酸酯 （phthalate esters， ＰＡＥｓ） ＰＡＥｓ 是作為聚氯乙烯 （ＰＶＣ） 塑料制品的增塑劑或個人護(hù)理產(chǎn)品等的添加劑， 廣泛存在于日常用品的制造材料中， 如食品包裝、 容器、 兒童玩具、醫(yī)療用品、 化妝品及人造革等物品中［２０］。這類物質(zhì)的大量使用， 已造成全球性的環(huán)境污染， 并對人類的健康造成威脅。研究表明 ＰＡＥｓ 作為 ＥＥＤｓ類物質(zhì)， 可以對男性生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響［２１］。由于女性特殊的生理特點和生活習(xí)慣， 導(dǎo)致其暴露水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性， 因此， ＰＡＥｓ 對女性生殖健康影響引起了人們的關(guān)注。越來越多的流行病學(xué)調(diào)查顯示 ＰＡＥｓ 可以影響女性生殖健康。鄰苯二甲酸二 （２－乙基己） 酯 （ＤＥＨＰ） 是 ＰＡＥｓ 中最具代表性的化學(xué)物。人們最早發(fā)現(xiàn)血清中 ＤＥＨＰ 高水平與少女乳房過早發(fā)育及成年女性的子宮內(nèi)膜異位有關(guān)［２２－２３］。盡管沒有直接證據(jù)表明長期高水平ＰＡＥｓ 暴露可導(dǎo)致低妊娠率、 高流產(chǎn)率等的發(fā)生，但人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)， ＤＥＨＰ 與不良妊娠結(jié)局關(guān)系密切。在一項體外受精女性的敏感性分析中發(fā)現(xiàn)，與最低的四分位數(shù)相比， ＤＥＨＰ 接觸最高的四分位數(shù)中的婦女的植入概率、 臨床妊娠概率和活產(chǎn)概率均較低［２４］。

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