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“長生不老”是自古至今人類共同的美好愿景。“長生不老”包含了“長生”和“不老”兩個目標(biāo)，即“活得長”和“活得好”。

在過去的一個世紀(jì)里，人類的預(yù)期壽命顯著提升，在“活得長”方面取得突破。然而，目前健康壽命（healthspan，“活得好”的壽命）和自然壽命（lifespan）之間仍存在較大差距，原因在于生命晚期身體機能大幅減退和各種慢性疾病導(dǎo)致老年人健康狀態(tài)的急劇下降嚴(yán)重影響了其生活質(zhì)量。

所以，“活得長”并不一定就能“活得好”。如何實現(xiàn)延長自然壽命的同時減緩身體機能退化，從而延長健康壽命是當(dāng)前衰老研究的核心目標(biāo)。另外，Nature Aging 發(fā)表的一樣分析預(yù)測，每延長健康壽命一年將帶來38萬億美元的效益【1】，更加說明了延長健康壽命的重要性。

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在氧化應(yīng)激、端?？s短、輻射等多種應(yīng)激條件誘導(dǎo)下呈現(xiàn)的不可逆細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。衰老過程中衰老細(xì)胞的累積是導(dǎo)致身體機能退化和壽命縮短的一個重要原因【2】。高表達(dá)p21（p21high）是衰老細(xì)胞的特征之一，此前，美國康涅狄格大學(xué)徐銘課題組報道了一種用于追蹤和調(diào)控體內(nèi)衰老細(xì)胞的新型p21-Cre轉(zhuǎn)基因小鼠模型，發(fā)現(xiàn)自然衰老和肥胖模型小鼠體內(nèi)多種組織存在p21high細(xì)胞，且清除該群衰老細(xì)胞有效提升老年小鼠身體機能以及改善肥胖相關(guān)的胰島素抵抗【3、4】，提示了靶向p21high細(xì)胞在衰老相關(guān)疾病治療以及延緩衰老方面的潛在價值。關(guān)于靶向p21high細(xì)胞是否可以延長自然壽命和健康壽命，還有待系統(tǒng)研究。

2024年8月6日，康涅狄格大學(xué)衰老研究中心徐銘課題組（王斌生博士和王麗超博士為共同第一作者）在 Cell Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function 的研究論文【5】。

該研究對自然衰老小鼠健康狀況和身體機能的終身動態(tài)水平進行了追蹤，發(fā)現(xiàn)間歇性清除p21high細(xì)胞不僅延長了老年小鼠27%的剩余自然壽命、降低了43%的死亡風(fēng)險，而且顯著改善老年小鼠生命周期的每個階段的身體機能和健康指數(shù)，從而揭示了靶向p21high細(xì)胞對減緩衰老過程和促進健康衰老的作用。

在這項最新研究中，研究團隊選取20月齡的老年小鼠（相當(dāng)于人類60歲左右），通過轉(zhuǎn)基因手段每月進行一次p21high衰老細(xì)胞全身清除的處理。壽命分析結(jié)果顯示，清除p21high衰老細(xì)胞后，P/D小鼠的中位壽命較未清除的對照P小鼠顯著延長（898天 vs 977天，相當(dāng)于人類的85-90歲 vs 95-100歲），并且小鼠的最長壽命也得到了顯著的提高。其中，兩組小鼠體重和脂肪含量并無明顯差別，表明其壽命延長機制可能與基于熱量限制的干預(yù)措施不同。值得一提的是，盡管清除p21high衰老細(xì)胞后的小鼠平均要比對照組多活3個月左右，兩組小鼠在死亡時的腫瘤負(fù)荷與各種疾病數(shù)量并無明顯區(qū)別，提示p21high細(xì)胞的清除延緩了機體的衰老過程，對壽命的延長作用并不是通過減輕某種單一疾病而實現(xiàn)。

圖1. 清除p21high細(xì)胞延長老年小鼠自然壽命

在驗證了“活得長”之后，研究團隊繼續(xù)探討清除p21high衰老細(xì)胞后的小鼠是否“活得好”。目前大多數(shù)關(guān)于健康壽命（“活得好”）的研究僅局限于在短期處理后的一個或幾個時間點評估身體機能或組織功能，而生命晚期的健康水平并未引起足夠重視，從而無法區(qū)分這些健康益處是暫時的還是可以長期維持的。

為了更準(zhǔn)確的評估健康壽命，研究團隊從小鼠20月齡（相當(dāng)于人類60歲左右）開始，每月評估其健康狀況和身體機能，直至自然死亡，從而全面評估處理后小鼠的健康動態(tài)。結(jié)果顯示，P/D小鼠在清除p21high細(xì)胞后各階段的身體機能顯著改善，虛弱進程減緩。令人振奮的是，盡管P/D小鼠平均壽命比P小鼠長，它們在接近自然死亡時的健康狀況和身體機能明顯優(yōu)于P小鼠，意味著其健康壽命得以延長。與其他衰老細(xì)胞清除策略比較（包括清除p16high細(xì)胞、達(dá)沙替尼與槲皮素聯(lián)用），清除p21high細(xì)胞對健康壽命的延長作用更加明顯。此外，P/D小鼠代謝功能、心臟功能和肝功能指數(shù)明顯優(yōu)于P小鼠，表明了間歇性清除p21high細(xì)胞可以改善自然衰老過程中各種組織功能。

圖2. 清除p21high細(xì)胞延長老年小鼠健康壽命

為了進一步研究自然衰老小鼠體內(nèi)p21high細(xì)胞，研究團隊利用流式分選分別富集了脂肪組織中血管基質(zhì)組分（SVF）p21high細(xì)胞和非p21high細(xì)胞進行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SVF中各細(xì)胞類型均含有不同比例的p21high細(xì)胞，與非p21high細(xì)胞相比，p21high細(xì)胞G2/M細(xì)胞周期比例降低。對其中5種主要細(xì)胞類型進行基因集富集分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種炎癥信號通路在各種細(xì)胞類型的p21high細(xì)胞中均有顯著富集。研究團隊接下來對兩組老年小鼠的脂肪、肝臟、肌肉和心臟組織進行bulk RNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)p21high細(xì)胞的清除明顯減弱各組織炎癥水平，另外血清中炎癥因子水平也顯著降低，提示炎癥相關(guān)通路在p21high細(xì)胞促進機體衰老中可能發(fā)揮著重要作用。

總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)，清除p21high細(xì)胞能延長老年小鼠的自然壽命和健康壽命，并顯著改善老年組織的功能。體內(nèi)不同細(xì)胞類型中的p21high細(xì)胞具有相對保守的促炎特性，p21high衰老細(xì)胞有望成為實現(xiàn)健康衰老的潛在治療靶點。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00080-0

2. https://www.nature.com/articles/s41591-018-0092-9

3. https://www.nature.com/articles/s43587-021-00107-6

4. https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00530-1

5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.006

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網(wǎng)址: Cell子刊：徐銘團隊發(fā)現(xiàn)清除高表達(dá)p21的衰老細(xì)胞可延長健康壽命 http://www.u1s5d6.cn/newsview323317.html