高頻振蕩在癲癇診療應(yīng)用的研究進(jìn)展

本文作者：任國(guó)平、王曉飛、王群 、楊小楓；本文發(fā)表在中華神經(jīng)外科疾病研究雜志 2017;16(4)；轉(zhuǎn)載于臨床神經(jīng)電生理

在過去十幾年中，頻率在80Hz以上的腦電活動(dòng)一高頻振蕩(high frequency oscillations，HFOs)的臨床意義越來越被重視。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明：高頻振蕩與癲癇的起始區(qū)或致癇區(qū)有著密切的關(guān)系。此外，高頻振蕩還可以反應(yīng)癲癇的嚴(yán)重程度，用于評(píng)價(jià)各種癲癇治療方法的療效，且對(duì)判斷癲癇的易感性、預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作有一定的幫助。本文將就高頻振蕩在癲癇診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要的綜述。

一、高頻振蕩研究的歷史、定義及記錄分析方法

1989年Huang和White首先報(bào)道了應(yīng)用針狀電極在由卡地阿唑誘發(fā)的大鼠癲癇模型的頭皮下記錄到高頻活動(dòng)(100～800 Hz)。Fisher等于1992年應(yīng)用普通顱內(nèi)柵狀電極在5例癲癇患者硬膜下記錄到了高頻活動(dòng)。但深入系統(tǒng)的研究高頻振蕩與癲癇的關(guān)系始于1999年Engel等應(yīng)用微電極在大鼠癲癇模型上及癲癇患者腦電中記錄到高頻振蕩。

該研究首次提出了高頻活動(dòng)可分為漣波(ripples)及快速漣波(fast ripples)，并對(duì)高頻振蕩產(chǎn)生的機(jī)理及高頻振蕩與致癇區(qū)的相互關(guān)系進(jìn)行了研究。自2006年起高頻振蕩的研究領(lǐng)域逐漸拓展到應(yīng)用普通電極(顱內(nèi)電極或頭皮電極)在癲癇患者腦電信號(hào)中記錄高頻振蕩。高頻振蕩是指頻率在80～500 Hz(或80～600 Hz)之間的腦電活動(dòng)。按照頻率不同又分為漣波(80～200 Hz或80～250Hz)及快速漣波(200～500Hz或250～600Hz，圖1)。近年來已有研究證實(shí)了1000 Hz以上的極高頻振蕩亦與癲癇的起始區(qū)有一定的關(guān)系。高頻振蕩目前還沒有國(guó)際上統(tǒng)一的定義。比較公認(rèn)的定義為：在腦電圖濾波(80—500 Hz)之后，出現(xiàn)至少4個(gè)明顯高于基線的連續(xù)振蕩。

高頻振蕩可以通過各種顱內(nèi)電極，如微電極(記錄電極表面面積0.0013—0.0016 mm2)、普通電極(0.5～10.0 mm2)以及微電極和普通電極組成的混合電極、硬膜下柵狀電極、深部電極以及頭皮電極記錄到。腦電圖機(jī)的選擇上需要多導(dǎo)、寬頻、高采樣率的腦電記錄系統(tǒng)，采樣率至少應(yīng)在欲分析的頻段上限的4倍以上，故高頻記錄的采樣率至少應(yīng)在2000Hz以上。高頻振蕩也可以通過腦磁圖來記錄。

人工分析高頻振蕩仍然是目前高頻振蕩分析的金標(biāo)準(zhǔn)。但是人工分析方法十分耗時(shí)，且由于不可避免的主觀性，常常造成不同分析者之間的分析結(jié)果出現(xiàn)較大的差異。為了使高頻振蕩今后能在臨床上廣泛應(yīng)用，開發(fā)強(qiáng)力、快速、精準(zhǔn)的自動(dòng)分析探測(cè)系統(tǒng)是十分必要的。目前已有多種自動(dòng)、半自動(dòng)的高頻振蕩檢測(cè)方法的研究報(bào)道，但是各種算法均優(yōu)缺點(diǎn)并存，目前尚無公認(rèn)的完善的自動(dòng)檢測(cè)方法。另外需要注意的是，在對(duì)尖銳瞬變的信號(hào)(如：癇性棘波、尖波、尖銳的偽差)或是帶有諧波的信號(hào)進(jìn)行濾波時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致“假性”高頻振蕩。目前可用時(shí)頻譜分析協(xié)助判斷真假高頻，當(dāng)在80—500 Hz頻段出現(xiàn)島形的“孤峰”時(shí)，考慮為真性高頻振蕩(圖1 E～F)。

二、高頻振蕩的產(chǎn)生機(jī)制及生理性高頻震蕩和病理性高頻振蕩的鑒別

目前高頻振蕩的產(chǎn)生機(jī)制還不完全清楚。目前研究表明漣波可能是由γ一氨基丁酸A(γ-arninobutyric acid A，GABAA)受體介導(dǎo)的興旮|生神經(jīng)元產(chǎn)生的抑制性突觸后電位同步化形成的?？焖贊i波可能是由于具有病理性連接的興奮性神經(jīng)元短暫、高度同步化、突發(fā)式放電形成的場(chǎng)電位。極高頻振蕩可能是各種神經(jīng)元亞群非同步化電活動(dòng)的總和。

生理狀態(tài)下，高頻振蕩與多種腦功能活動(dòng)有關(guān)。生理性的漣波主要存在于海馬的CA1區(qū)(齒狀回除外)及內(nèi)嗅皮層，在這些地方漣波構(gòu)成了尖波一漣波復(fù)合體的一部分，但在其他部位也有發(fā)生，比如初級(jí)視覺皮層、初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層。顳葉內(nèi)

側(cè)的高頻振蕩參與了記憶形成和以往經(jīng)歷的激活。在顳葉外的大腦新皮層，低振幅生理性高頻活動(dòng)與信息處理功能相關(guān)。病理性高頻振蕩與癲癇密切相關(guān)。

早期研究結(jié)果認(rèn)為快速漣波(200一500Hz)與癲癇起始區(qū)關(guān)系密切。但也存在由刺激運(yùn)動(dòng)感覺區(qū)引起的生理性快速漣波。在海馬齒狀回記錄到漣波成為區(qū)分病理性漣波與生理性漣波的一個(gè)重要特點(diǎn)，因?yàn)樵谠摬课徽顟B(tài)下不會(huì)出現(xiàn)漣波。目前區(qū)分生理性及病理性高頻振蕩仍然是這個(gè)領(lǐng)域中需要進(jìn)一步研究

的課題。

三、高頻振蕩在臨床癲癇診療中的應(yīng)用

定位致癇區(qū)，指導(dǎo)手術(shù)切除范圍

手術(shù)切除致癇區(qū)是目前治療難治性局灶性癲癇的主要手段，而精準(zhǔn)定位致癇

區(qū)是決定手術(shù)成功與否的關(guān)鍵。致癇區(qū)是指為了完全終止癲癇發(fā)作所需要切除(或切斷連接)的大腦區(qū)域。致癇區(qū)是一個(gè)理論上的概念，目前還沒有任何一種技術(shù)手段可以精確地界定它。

早在1999年Engel等在大鼠顳葉癲癇模型上應(yīng)用微電極在癲癇起始區(qū)記錄到高頻振蕩。很多動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)證明：在癲癇發(fā)作間期、發(fā)作前期及發(fā)作期均可在癲癇起始區(qū)(或致癇區(qū))記錄到高頻振蕩出現(xiàn)頻率較高，故普遍認(rèn)為高頻振蕩是癲癇發(fā)作起始區(qū)或致癇區(qū)的可靠生物標(biāo)記物，且效果優(yōu)于癇性棘波。近期一項(xiàng)術(shù)中高頻振蕩指導(dǎo)手術(shù)切除的報(bào)道進(jìn)一步印證了高頻振蕩與致癇區(qū)高度相關(guān)。上述結(jié)果如能得到前瞻性臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，今后將有可能減少有創(chuàng)性顱內(nèi)埋置電極長(zhǎng)程記錄的必要性，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生。臨床報(bào)道顯示高頻振蕩可以發(fā)生在合并不同類型腦損傷所伴發(fā)的癲癇，但是高頻振蕩只與癲癇起始區(qū)關(guān)系密切，而與病灶的分布和類型無關(guān)。因此高頻振蕩反映了腦組織的內(nèi)在致癇性。

高頻振蕩作為致癇區(qū)生物標(biāo)記物的另一有力證據(jù)是，一系列的回顧性臨床研究已經(jīng)證明：手術(shù)切除了產(chǎn)生病理性高頻振蕩的腦組織與術(shù)后良好的結(jié)局密切相關(guān)，切除大部分出現(xiàn)高頻振蕩組織的患者多無癲癇再發(fā)或癲癇發(fā)作明顯減少。

吳等對(duì)24例兒童癲癇患者進(jìn)行手術(shù)治療：18例完全切除發(fā)作間期產(chǎn)生快速漣波的大腦皮層，術(shù)后全部達(dá)到無癲癇再發(fā)；而6例未完全切除產(chǎn)生快速漣波皮層的患者，術(shù)后仍有癲癇發(fā)作。在6例未完全切除產(chǎn)生高頻振蕩皮層的患者中，1例通過再次手術(shù)清除全部產(chǎn)生快速漣波的皮層后，患者術(shù)后再無癲癇發(fā)作。Hussain等前瞻性對(duì)術(shù)中發(fā)作間期快速漣波進(jìn)行肉眼分析后發(fā)現(xiàn)，未完全切除快速漣波的兒童術(shù)后仍有癲癇發(fā)作。他們同時(shí)也將術(shù)中的分析結(jié)果與術(shù)后肉眼分析的結(jié)果進(jìn)行比較，證明了術(shù)中實(shí)時(shí)肉眼分析高頻振蕩結(jié)果的可靠性。綜上所述，高頻振蕩與癲癇發(fā)作起始區(qū)(致癇區(qū))關(guān)系密切，且反映了腦組織的致癇性，故對(duì)于協(xié)助致癇區(qū)的定位，指導(dǎo)手術(shù)切除范圍將有一定的幫助。

由于高頻振蕩的數(shù)量受個(gè)體差異、睡眠周期、抗癲癇藥物用量、電極類型、患者潛在病理改變的影響，所以針對(duì)不同的患者設(shè)定同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來界定高頻活動(dòng)活躍的區(qū)域并不現(xiàn)實(shí)。因此通常將所有通道根據(jù)出現(xiàn)高頻振蕩的多少進(jìn)行排序后，選擇高頻振蕩出現(xiàn)率相對(duì)較多的區(qū)域作為癲癇致癇區(qū)。Ren等研發(fā)了一種利用最大分布波峰點(diǎn)計(jì)算基線的高頻振蕩自動(dòng)檢測(cè)方法，并根據(jù)每個(gè)通道檢測(cè)出的高頻振蕩的多少將所有通道進(jìn)行排序，得到了與人工排序一致的結(jié)果(speaman平均秩相關(guān)系數(shù)為0.896～0.974)。他們又根據(jù)每個(gè)通道高頻振蕩總持續(xù)時(shí)間和總能量的多少將所有通道進(jìn)行排序，并將上述三個(gè)排序結(jié)果顯示在患者的大腦模型上，快速而準(zhǔn)確地定位出了癲癇致癇區(qū)。Pail等發(fā)現(xiàn)，手術(shù)預(yù)后好的患者中，癲癇起始區(qū)快速漣波的波幅明顯高于非癲癇致癇區(qū)的快速漣波，提示了利用高頻振蕩評(píng)估手術(shù)切除范圍時(shí)，除了考慮高頻振蕩的發(fā)生率，高頻振蕩的波幅、持續(xù)時(shí)間也應(yīng)作為考慮因素。

高頻振蕩可以反應(yīng)癲癇病情的嚴(yán)重程度，評(píng)價(jià)各種癲癇治療方法的療效

病理性高頻振蕩與癲癇的嚴(yán)重程度有關(guān)。Bmgin等發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)生了自發(fā)性海馬癲癇的大鼠中，能記錄到快速漣波的區(qū)域越大，則每天出現(xiàn)癲癇發(fā)作的次數(shù)就越多。在非典型性良性部分性癲癇患者中，頭皮腦電圖記錄到的漣波與負(fù)性肌陣攣和不典型失神的發(fā)作頻率增加有關(guān)。在癲癇性痙攣發(fā)作中，是否出現(xiàn)臨床發(fā)作與Rolandic區(qū)高頻振蕩的波幅高低密切相關(guān)。在應(yīng)用促腎上腺皮質(zhì)激素治療

West綜合征患兒的前后，睡眠期頭皮腦電圖記錄到的高頻振蕩(40～150Hz)與腦電圖高度失律的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用左乙拉西坦后，高頻振蕩的數(shù)量明顯減少，而當(dāng)減少抗癲癇藥物劑量時(shí)，高頻振蕩的數(shù)量及持續(xù)時(shí)間均會(huì)明顯增加。在非典型性良性部分性癲癇患者中，應(yīng)用甲強(qiáng)龍治療后，漣波的發(fā)生率顯著減低，癲癇發(fā)作明顯減少。由此可見，高頻振蕩不但在空間上可以標(biāo)記致癇組織，亦可作為癲癇強(qiáng)度的時(shí)間標(biāo)記，評(píng)估各種癲癇治療方法的療效。

高頻振蕩可反應(yīng)病理?yè)p傷的嚴(yán)重程度

病理性高頻振蕩也與病理?yè)p傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。在伴有海馬硬化的顳葉內(nèi)

側(cè)癲癇患者中，快速漣波與漣波比率的增加與海馬體積減小、神經(jīng)元密度減低密切相關(guān)，也提示了海馬硬化相關(guān)的細(xì)胞丟失和突觸重塑可能促進(jìn)了快速漣波的產(chǎn)生，同時(shí)破壞了產(chǎn)生漣波的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。

協(xié)助檢測(cè)癲癇的易感性及癲癇發(fā)作開始的預(yù)測(cè)

Bragin等的研究顯示：在由海人酸誘發(fā)的大鼠慢性自發(fā)性癲癇模型上，所有產(chǎn)生了高頻振蕩的大鼠，后來均出現(xiàn)了白發(fā)性癲癇，且高頻振蕩出現(xiàn)時(shí)間越早，則自發(fā)性癲癇出現(xiàn)越早，癲癇的發(fā)作次數(shù)越多，并且產(chǎn)生了快速漣波的區(qū)域與后來產(chǎn)生了癲癇發(fā)作的區(qū)域完全一致。以上研究結(jié)果表明高頻振蕩可以作為癲癇發(fā)生、發(fā)展過程的一個(gè)標(biāo)記物。高頻振蕩是否可能在發(fā)作前期預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作的開始尚存在爭(zhēng)議，不同的研究結(jié)果可能與研究應(yīng)用不同大小的電極進(jìn)行記錄、以及電極記錄的位置不同有關(guān)。worrell等發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作開始前20min就可以在62％患者的癲癇起始區(qū)記錄到高頻振蕩能量的明顯增加。Pearce等發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作前30 min高頻振蕩已經(jīng)開始出現(xiàn)變化。Nariai等發(fā)現(xiàn)在臨床出現(xiàn)痙攣發(fā)作之前，高頻振蕩已經(jīng)出現(xiàn)并明顯增加，提示了高頻振蕩可以觸發(fā)臨床痙攣發(fā)作。在開發(fā)了無創(chuàng)記錄方法之后，高頻振蕩將可以作為癲癇易感患者(如腦外傷、中風(fēng)、結(jié)節(jié)硬化癥、腫瘤等)癲癇出現(xiàn)之前及癲癇患者癲癇發(fā)作之前的早期生物標(biāo)記物。

四、小結(jié)與未來研究方向

過去十余年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果已經(jīng)提供了足夠的證據(jù)證明高頻振蕩有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值：高頻振蕩與癲癇起始區(qū)及致癇區(qū)密切相關(guān)；手術(shù)切除了高頻振蕩區(qū)域可以產(chǎn)生很好的手術(shù)療效；高頻振蕩可以反應(yīng)癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程

度，評(píng)價(jià)各種癲癇治療方法的療效；高頻振蕩可以反應(yīng)病理?yè)p傷的嚴(yán)重程度；協(xié)助檢測(cè)癲癇的易感性及預(yù)測(cè)癲癇發(fā)作。但是目前高頻振蕩還不是臨床癲癇診療的一種常規(guī)方法。

所以為了使高頻振蕩在癲癇診療中成為真正的生物標(biāo)記物，下列許多方面將是未來研究的方向：建立國(guó)際上統(tǒng)一的高頻振蕩的定義和采集標(biāo)準(zhǔn)，公開數(shù)據(jù)庫(kù)，為各個(gè)研究中心提供標(biāo)準(zhǔn)的腦電數(shù)據(jù)。準(zhǔn)確的區(qū)分生理性高頻振蕩與病理性高頻振蕩。開發(fā)自動(dòng)、快速、有效、精確的高頻振蕩檢測(cè)方法，取代現(xiàn)有的耗時(shí)、高主觀性的人工分析方法。設(shè)計(jì)多中心、前瞻性的研究，以證實(shí)高頻振蕩可以精確地界定致癇區(qū)并指導(dǎo)外科手術(shù)精準(zhǔn)地切除致癇區(qū)且能獲得良好的術(shù)后療效。研發(fā)新型無創(chuàng)的高頻記錄方法，以替代目前主要應(yīng)用的有創(chuàng)的顱內(nèi)記錄方法，包括應(yīng)用頭皮腦電記錄方式或腦磁圖來采集高頻振蕩。返回搜狐，查看更多

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