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你討厭的脂肪與健康息息相關(guān)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月08日 10:43

原創(chuàng) Cell Press CellPress細(xì)胞科學(xué)

生命科學(xué) Life science

脂肪細(xì)胞組織老化的故事

脂肪組織在健康和衰老中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與年齡相關(guān)的脂肪組織功能障礙會產(chǎn)生全身性影響，包括炎癥、異位脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗（Palmer and Kirkland, 2016）。在細(xì)胞中，衰老通常與脂肪組織庫的大小和細(xì)胞組成的變化有關(guān)。內(nèi)臟脂肪組織（VAT）是一種包裹內(nèi)部器官的腹內(nèi)脂肪組織，隨著個體的年齡增長而增加。與之相對，皮下脂肪組織（SAT）的數(shù)量隨年齡增長而減少。高VAT者比高SAT者罹患代謝疾病的風(fēng)險更高，因此與年齡相關(guān)的SAT損失可能會增加個體患上代謝功能障礙的風(fēng)險。

在Developmental Cell 2021年5月刊中，Nguyen等人發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞類型，即年齡依賴性調(diào)節(jié)細(xì)胞（ARCs），或能解釋上述與年齡相關(guān)的SAT體積減少。這些ARCs以Lgals3和CD36為標(biāo)志，分泌包括Ccl6在內(nèi)的抑制性趨化因子，從而阻止鄰近的脂肪前體細(xì)胞（APCs）分化。作者發(fā)現(xiàn)，ARCs在小鼠和人類中的豐度隨著年齡的增長而增加，只有在中年后才是脂肪組織群的主要組成成分（圖1）。這些細(xì)胞表達(dá)APC的標(biāo)記物，如CD34和Pdgfra，但缺乏脂肪生成能力。它們表達(dá)高水平的促炎性標(biāo)志物，這通常會抑制脂肪細(xì)胞的分化和功能。值得注意的是，在小鼠中，這些細(xì)胞只會隨著年齡的增長而增加，但不受高脂肪飲食攝入的影響。個體年齡增長時，ARC細(xì)胞群的豐度增加，似乎減少了新脂肪細(xì)胞的分化，阻止了SAT規(guī)模的擴(kuò)大。SAT中脂肪細(xì)胞分化能力降低可能會增加個體對VAT的需求，并在隨后的生命過程中促進(jìn)與衰老相關(guān)的代謝疾病。

脂肪組織是一種動態(tài)器官，具有根據(jù)需要增加脂肪細(xì)胞的大小和數(shù)量的能力。如果無法滿足這種能量儲存的需求，就可能會導(dǎo)致異位脂質(zhì)沉積，引起脂肪毒性和胰島素信號傳導(dǎo)中斷。脂肪細(xì)胞數(shù)量的微妙平衡是由脂肪微環(huán)境（adipose niche）所調(diào)節(jié)的。這個生態(tài)屬性由免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和不同階段的脂肪祖細(xì)胞組成（Lynes and Tseng, 2018）。最近單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）的進(jìn)展使研究者能夠以較高的分辨率探測脂肪微環(huán)境。高分辨率技術(shù)讓研究者得以發(fā)現(xiàn)了幾種參與調(diào)節(jié)脂肪生成的新細(xì)胞類型，包括Ly6C+纖維炎癥祖細(xì)胞（FIPs）、CD142+脂肪調(diào)節(jié)細(xì)胞（Aregs），以及DPP4+間質(zhì)祖細(xì)胞。作者通過研究小鼠生命周期不同階段的SAT，將這種scRNA-seq技術(shù)應(yīng)用到一個新的層面。如此，作者能夠觀察到既往報道的多個促脂肪生長或調(diào)節(jié)脂肪的細(xì)胞群，包括間質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、APCs、CD142high-APCs和脂肪前體細(xì)胞，以及其他未報道的細(xì)胞類型，例如ARCs和促脂肪生成的Fmod+纖維細(xì)胞（AFFs）（圖1）。AFFs表達(dá)與膠原蛋白分泌和傷口修復(fù)反應(yīng)有關(guān)的基因。研究者預(yù)計AFFs是一種重要的細(xì)胞類型，與其他APCs平行分化，以調(diào)節(jié)脂肪微環(huán)境的輔助成分。

有趣的是，研究人員最近在脂肪微環(huán)境內(nèi)發(fā)現(xiàn)ARCs也是一種對脂肪生成有負(fù)面調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞類型。研究者還在VAT中發(fā)現(xiàn)了FIPs——一種具有炎性、纖維生成作用和抗脂肪生成的細(xì)胞類型，還具有募集和激活巨噬細(xì)胞以響應(yīng)TNF-a和其他刺激的作用。在個體攝入致胖飲食后，這些細(xì)胞會增加，并限制鄰近的脂肪前體細(xì)胞的分化能力。鑒于這些相似之處，F(xiàn)IPs和ARCs有可能代表了在不同脂肪庫中限制應(yīng)激的類似方法，這一想法值得進(jìn)一步驗證。脂肪組織衰老的原因可能是氧化性物質(zhì)增加，以及處理潛在的有毒脂肪酸的能力下降，如果不加以控制，將導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激。因此，ARCs可能使身體以兩種方式適應(yīng)衰老：增加免疫信號傳導(dǎo)從而減輕細(xì)胞受損，或減少易受損害的脂肪細(xì)胞數(shù)量。雖然這些特征與具有衰老相關(guān)分泌表型的衰老細(xì)胞一樣，但ARCs不包含任何衰老細(xì)胞標(biāo)記，因而是一種獨特的細(xì)胞類型。FIPs可以引起同樣的反應(yīng)，但對增加的代謝壓力而不是衰老的反應(yīng)。Aregs是CD142+ ABCG1+細(xì)胞，在VAT和SAT中都有發(fā)現(xiàn)，該細(xì)胞通過旁分泌信號阻止鄰近祖細(xì)胞的脂肪生成。最近的研究在棕色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)了一個類似的脂肪細(xì)胞亞群，其通過分泌乙酸鹽來負(fù)向調(diào)節(jié)鄰近脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱能力。這些例子共同表明，脂肪細(xì)胞數(shù)量和大小受到各種支持性細(xì)胞類型的控制。此外，這些研究也證明了，如scRNA-seq這樣的技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了對這些細(xì)胞間相互作用的闡明。

Nguyen等人為我們呈現(xiàn)了激動人心的研究發(fā)現(xiàn)，但也為該領(lǐng)域留下了許多尚未解決的問題。例如：1）ARCs的生理調(diào)節(jié)物質(zhì)是什么？考慮到本實驗測試的年齡范圍，與年齡有關(guān)的脂肪組織擴(kuò)張的變化可能與個體生殖能力的降低相吻合。2）ARCs的表達(dá)在不同性別群體之間存在什么差異？男性和女性在攝入過多熱量時，VAT和SAT的相對分布有很大差異；因此，這些不同細(xì)胞類型的調(diào)節(jié)作用似乎也存在類似的區(qū)別。研究者需要在未來解決這些問題和其他問題，這也是將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為最終能使患者受益的療法的關(guān)鍵。

圖1. 脂肪組織龕中與年齡相關(guān)的變化

如作者所示，脂肪組織微環(huán)境的細(xì)胞組成隨著個人年齡的增長而改變。在年輕的個體中，該生態(tài)龕位充滿了不同階段的祖細(xì)胞，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、APCs和脂肪前體細(xì)胞。隨著年齡的增長，這些細(xì)胞類型豐度降低，相反，ARCs成為龕內(nèi)的主要細(xì)胞類型。這種變化與SAT的減少、脂肪細(xì)胞功能的降低和代謝性疾病的增加相對應(yīng)。

癌癥中的脂質(zhì)代謝：新視角和新機(jī)制

腫瘤會發(fā)生代謝轉(zhuǎn)變，從而維持不受控制的增殖，避免細(xì)胞死亡，并到達(dá)第二器官播種。研究界對癌癥脂質(zhì)代謝的關(guān)注日益增長，揭示了多種促進(jìn)腫瘤生長和生存的機(jī)制，其中許多獨立于經(jīng)典的細(xì)胞生物能學(xué)。這些機(jī)制包括調(diào)節(jié)鐵介導(dǎo)的細(xì)胞死亡、在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中提供支持，以及與腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞相互作用。因此，針對脂質(zhì)代謝的抗癌療法前景廣闊，最近關(guān)于小分子抑制劑的研發(fā)工作發(fā)現(xiàn)了靶向脂質(zhì)代謝的化合物。在此，我們討論這些主題并確定亟待解決的開放性問題。

衰老和長壽中的脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)信號

脂質(zhì)在調(diào)節(jié)衰老和長壽方面起著關(guān)鍵作用。在過去的幾十年里，人們發(fā)現(xiàn)了一系列的遺傳途徑來調(diào)節(jié)模式生物的壽命。有趣的是，許多這些調(diào)控途徑都與脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)信號傳導(dǎo)有關(guān)。脂質(zhì)代謝酶在衰老過程中發(fā)生了重大變化，并受到不同長壽途徑的調(diào)節(jié)。脂質(zhì)也作為信號分子積極調(diào)節(jié)壽命期和健康期。在本篇綜述中，我們總結(jié)了最近對脂質(zhì)代謝和脂質(zhì)信號傳導(dǎo)在衰老中的作用的見解，并討論了與脂質(zhì)有關(guān)的促進(jìn)長壽的干預(yù)措施。

油的作用不僅僅是點亮油燈：脂類在產(chǎn)熱脂肪中的多方面作用

棕色和米色脂肪細(xì)胞，或產(chǎn)熱脂肪，最初被認(rèn)為僅僅是一種生熱器官。然而，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞在調(diào)節(jié)全身葡萄糖和脂質(zhì)平衡上具有多方面的作用，不僅僅是增強產(chǎn)熱作用。產(chǎn)熱脂肪的重要功能之一是作為葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的“代謝水槽”，這對代謝物的清除和氧化有著深刻影響。重要的是，脂類不僅是用于產(chǎn)熱的主要燃料來源，而且也是發(fā)育、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和結(jié)構(gòu)成分的重要分子。在此，我們回顧了脂類在產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞中的多方面作用。

可適應(yīng)極端營養(yǎng)挑戰(zhàn)的脂質(zhì)代謝

食物短缺對大多數(shù)動物物種來說是一種普遍的挑戰(zhàn)。因此，許多動物已經(jīng)進(jìn)化出了包含極端抗餓能力的新陳代謝策略，可以忍受幾個月甚至幾年內(nèi)食物缺乏的情形。其中一種策略是在有食物時儲存大量的脂肪，在食物匱乏時釋放這些富含能量的脂類。在本篇綜述中，我們概述了動物在營養(yǎng)緊張的環(huán)境條件下儲存和動員脂類的極端能力所依據(jù)的策略和途徑，并突出強調(diào)了伴隨的彈性表型，使這些動物能夠發(fā)展和耐受如此深刻的代謝表型。

皮下脂肪中出現(xiàn)的衰老依賴性調(diào)節(jié)細(xì)胞可抑制脂肪生成

脂肪組織的質(zhì)量和體脂肪率在整個生命周期中都會發(fā)生變化。在衰老過程中，雖然內(nèi)臟脂肪組織（VAT）趨于增加，但外圍的皮下脂肪組織（SAT）顯著減少。VAT與代謝性疾?。ò↖I型糖尿?。┫嚓P(guān)，但SAT不同，其部分影響是有益的。然而，人們?nèi)圆磺宄c衰老相關(guān)的SAT損失背后的分子細(xì)節(jié)。在此，我們比較了年輕和衰老小鼠SAT總基質(zhì)血管細(xì)胞的scRNA-seq結(jié)果，以此確定了一種衰老依賴性調(diào)節(jié)細(xì)胞（ARC）群，它只出現(xiàn)在衰老小鼠和人類的SAT中。ARCs表達(dá)脂肪祖細(xì)胞標(biāo)記，但缺乏脂肪生成能力；它們分泌高水平的促炎性趨化因子，包括Ccl6，可抑制鄰近脂肪前體細(xì)胞的增殖和分化。我們還發(fā)現(xiàn)Pu.1是ARC發(fā)育的一個驅(qū)動因素。我們發(fā)現(xiàn)了ARC細(xì)胞群及其抑制鄰近脂肪前體分化的能力，而這與衰老相關(guān)的SAT損失有關(guān)。

脂質(zhì)介導(dǎo)的運動調(diào)節(jié)蛋白封存會損害軸突溶酶體的運輸，導(dǎo)致尼曼匹克癥C型的自噬應(yīng)激和萎縮

尼曼匹克癥C型（NPC）是一種神經(jīng)退行性溶酶體儲存紊亂，其特點是內(nèi)溶酶體中的脂質(zhì)積累。NPC小鼠在無癥狀階段出現(xiàn)軸索萎縮是一個早期的病理標(biāo)志。然而，這種病理變化的機(jī)制仍未明確。在此，我們證明了內(nèi)吞-自噬細(xì)胞器在NPC萎縮軸突中的積累。利用超分辨率和活體神經(jīng)元成像，我們發(fā)現(xiàn)NPC溶酶體膜上的膽固醇升高，使驅(qū)動蛋白-1和Arl8獨立于SKIP和Arl8-GTP酶的活性，導(dǎo)致溶酶體進(jìn)入軸突的運輸受損，促使軸突自噬體積累。用2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HPCD）藥理學(xué)方法降低溶酶體膜膽固醇或提高Arl8b的表達(dá)，可以挽救溶酶體運輸，從而減少NPC的軸突自噬應(yīng)激和神經(jīng)元死亡。這些發(fā)現(xiàn)證明了一種病理機(jī)制，即膜脂質(zhì)成分的改變損害了溶酶體向軸突的輸送，并為HPCD在NPC疾病早期階段恢復(fù)軸突穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了生物學(xué)見解。