輔助生殖技術(shù)（ART）的出現(xiàn)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的里程碑事件。40年前，一對(duì)英國(guó)夫婦通過(guò)ART技術(shù)生下世界上第一個(gè)試管嬰兒。1988年，中國(guó)內(nèi)地的首例試管嬰兒在北京大學(xué)第三醫(yī)院誕生。目前，全球已有約600萬(wàn)人通過(guò)試管嬰兒技術(shù)出生，我國(guó)是試管嬰兒誕生最多的國(guó)家，每年超過(guò)20萬(wàn)。

通過(guò)ART技術(shù)出生的孩子，長(zhǎng)大后身體和正常出生的人有沒(méi)有區(qū)別？這也是醫(yī)學(xué)界一直在探討的問(wèn)題。最近，《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志（JACC）》發(fā)表了瑞士伯爾尼大學(xué)的一項(xiàng)研究，結(jié)果表明，比起普通人，試管嬰兒在青春期發(fā)生動(dòng)脈高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加，這很容易進(jìn)一步引起嚴(yán)重的心血管疾病。

最新研究：試管嬰兒更有可能出現(xiàn)動(dòng)脈高血壓

伯爾尼大學(xué)的這一項(xiàng)研究的研究對(duì)象為54名年輕，健康的ART青少年（平均年齡16歲），研究者通過(guò)測(cè)量動(dòng)態(tài)血壓、斑塊積聚、血管功能和動(dòng)脈硬度來(lái)評(píng)估的循環(huán)系統(tǒng)。同時(shí)有43名自然受孕，年齡和性別比例相仿的青少年作為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的體重指數(shù)、出生體重、孕齡、母親BMI、吸煙狀況和心血管風(fēng)險(xiǎn)情況都相似。

通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)ART青少年的收縮壓和舒張壓均高于對(duì)照組（收縮壓：119.8±9.1mmHgvs115.7±7.0mmHg，p=0.03；舒張壓：71.4±6.1mmHgvs.69.1±4.2mmHg，p=0.02）。更重要的是，有8名ART青少年達(dá)到了診斷動(dòng)脈高血壓的標(biāo)準(zhǔn)（超過(guò)130/80mmHg），而對(duì)照組里只有1名。

在五年前研究剛剛開(kāi)始的階段，ART兒童與對(duì)照兒童都非常健康，他們之間的動(dòng)脈血壓也沒(méi)有差異。

研究者表示，試管嬰兒群體動(dòng)脈高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)非常讓人擔(dān)憂。在這個(gè)研究中，短短五年時(shí)間里就能見(jiàn)到與自然分娩的人之間存在明顯差異。越來(lái)越多的證據(jù)表明，ART技術(shù)改變了兒童的血管發(fā)育，ART兒童的高血壓率也比自然懷孕的兒童高六倍。

不過(guò)，這項(xiàng)小型隊(duì)列研究的樣本量較少，是否能明確地說(shuō)明問(wèn)題呢？我們看看既往的研究。

既往研究：試管嬰兒的心血管功能的確發(fā)生了改變

在既往的人類試管嬰兒研究中，有報(bào)道認(rèn)為，經(jīng)ART技術(shù)出生的子代在成長(zhǎng)過(guò)程中血壓有所增加。在2008年荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，以試管嬰兒對(duì)照低生育能力父母生下的兒童，控制父母特征和影響早期生活的相關(guān)因素，結(jié)果表明經(jīng)試管授精（IVF）出生的兒童收縮壓和舒張壓水平有所增高。

也有說(shuō)試管嬰兒對(duì)血壓沒(méi)影響的，2012年比利時(shí)進(jìn)行了一個(gè)橫斷面研究，對(duì)經(jīng)卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）助孕出生的青少年血壓進(jìn)行了調(diào)查。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ICSI出生組與自然妊娠出生的青少年相比，兩者血壓未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。但是，橫斷面研究有局限性，并不一定能說(shuō)明問(wèn)題。

與此相反，2012年瑞士的一項(xiàng)研究表明，與自然妊娠出生的兒童相比，經(jīng)ART助孕出生的兒童收縮壓和舒張壓并未出現(xiàn)明顯改變，但是其血管功能存在顯著性差異。研究發(fā)現(xiàn)，ART兒童組的表示動(dòng)脈血管硬度增加、動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加，這些都預(yù)示試管嬰兒血管功能出現(xiàn)異常，成年后容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦中風(fēng)等心血管疾病。而這些兒童的父母血管功能并無(wú)差異，說(shuō)明經(jīng)ART出生的子代發(fā)生血管功能改變與ART本身密切相關(guān)。

那么ART造成子代心血管發(fā)生改變是發(fā)生在出生前還是出生后呢？2013年西班牙學(xué)者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ART出生的兒童心臟和血管重塑早在胎兒時(shí)期就已經(jīng)出現(xiàn)，并且出生后也一直存在。雖然這些異?，F(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制尚不明確，但這些證據(jù)可以幫助這類人群盡早發(fā)現(xiàn)疾病和早期治療。

這些研究也指向了一個(gè)結(jié)果——試管嬰兒的心血管功能的確發(fā)生了改變，但這些改變是否一定會(huì)導(dǎo)致子代成年后發(fā)生心血管疾病，尚需后續(xù)研究調(diào)查。

專家：現(xiàn)象成因復(fù)雜

我國(guó)是試管嬰兒誕生最多的國(guó)家，這些現(xiàn)象在臨床上的情況如何？造成試管嬰兒出現(xiàn)心血管異常背后的原因是什么？健康界聯(lián)系中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中信湘雅醫(yī)院副院長(zhǎng)范立青教授，就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行探討。

范立青教授

健康界：試管嬰兒長(zhǎng)大后出現(xiàn)動(dòng)脈高血壓這種情況，臨床上出現(xiàn)的情況多嗎？

范立青：自1978年第一例試管嬰兒誕生以來(lái)，經(jīng)過(guò)40年的發(fā)展，ART應(yīng)用廣泛，全球每年有數(shù)十萬(wàn)試管嬰兒出生，但由于人類ART子代年齡的限制（第一例試管嬰兒現(xiàn)在40歲），遠(yuǎn)期安全性無(wú)法界定。目前臨床上尚不多見(jiàn)，需關(guān)注進(jìn)行深入性的研究。ART異常后代中心血管異常是最多見(jiàn)的，不過(guò)在正常生育群體中，異常后代中最多見(jiàn)的也是心血管異常。但Scherrer（2015）認(rèn)為ART是胎兒心血管異常的風(fēng)險(xiǎn)因子。

健康界：試管嬰兒的心血管功能是否會(huì)因此受到影響？

范立青：近年通過(guò)預(yù)測(cè)心血管事件的各項(xiàng)指標(biāo)的流行病學(xué)調(diào)查研究，表明ART子代存有潛在的心血管功能和代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，鑒于ART涉及的促排卵、體外受精、體外培養(yǎng)、配子／胚胎凍融等技術(shù)均非生理性的過(guò)程，再加上現(xiàn)有ART子代年齡等的限制因素，使得在人體研究ART對(duì)其子代影響及其相關(guān)機(jī)制異常困難。至今的大多數(shù)研究還存在樣本量少、混雜因素多，研究對(duì)象不能很好匹配、未能區(qū)分IVF和ICSI等問(wèn)題。同時(shí)要確定和解決ART對(duì)子代心血管安全性的影響及其背后可能的機(jī)制，仍需加強(qiáng)對(duì)年輕ART子代的長(zhǎng)期隨訪。

健康界：國(guó)內(nèi)學(xué)者有在這方面的研究嗎？

范立青：國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)中國(guó)大陸14個(gè)省39家醫(yī)院共112403例妊娠（其中1139例ART助孕妊娠）進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在排除母親年齡、教育程度、煙酒嗜好、體質(zhì)量等因素后，ART妊娠的妊娠期高血壓、GDM、早產(chǎn)、多胎妊娠、前置胎盤(pán)、低出生體重發(fā)生率均高于自然妊娠，也有學(xué)者研究認(rèn)為前述疾病與自然妊娠剔除不孕不育父母因素外無(wú)明顯差異。

健康界：ART為什么會(huì)造成子代心血管功能異常？

范立青：從有限的人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，ART可能通過(guò)三種途徑影響子代的心血管功能：

1. ART妊娠并發(fā)癥如多胎率、宮內(nèi)受限的發(fā)生率提高，影響胎兒宮內(nèi)環(huán)境，從而影響其后期生長(zhǎng)發(fā)育健康；

2. ART本身的體外操作、培養(yǎng)等引起子代表觀遺傳的改變從而對(duì)子代的遠(yuǎn)期的心血管健康產(chǎn)生不良影響；

3. 父母不育因素本身就可能導(dǎo)致不良宮內(nèi)環(huán)境及妊娠并發(fā)癥繼而導(dǎo)致子代心血管功能異常。

健康界：試管嬰兒是否還有其他潛在的疾病或者生理缺陷？

范立青：存在低體重兒、內(nèi)分泌及代謝異常、先天畸形率、新生兒遠(yuǎn)期疾?。ㄉL(zhǎng)發(fā)育異常、兒童惡性腫瘤、基因印跡異常等）。

健康界：有沒(méi)有辦法預(yù)防潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生？

范立青：針對(duì)ART子代心血管功能改變的可能機(jī)制，可進(jìn)行如下預(yù)防：

1. 妊娠并發(fā)癥如多胎妊娠、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，影響胎兒宮內(nèi)環(huán)境，從而影響其后期生長(zhǎng)發(fā)育健康，提倡單囊胚移植減少多胎率，必要時(shí)進(jìn)行多胎減胎盡量單胎妊娠；

2. 父母不育因素本身就可能導(dǎo)致不良宮內(nèi)環(huán)境及妊娠并發(fā)癥繼而導(dǎo)致子代心血管功能異常，如糖代謝異常、胰島素抵抗、多囊卵巢綜合征高雄激素水平，調(diào)整好基礎(chǔ)代謝、血糖水平及性激素水平再進(jìn)行ART助孕；

3. ART本身的體外操作、培養(yǎng)等引起子代表觀遺傳的改變從而對(duì)子代的遠(yuǎn)期的心血管健康產(chǎn)生不良影響，首先構(gòu)建合適的動(dòng)物模型進(jìn)行深入研究，以通過(guò)改善這些環(huán)境或者操作來(lái)逆轉(zhuǎn)這些不利的影響，其次及時(shí)總結(jié)技術(shù)水平及隨訪資料。

健康界：這些問(wèn)題對(duì)試管嬰兒的前景有沒(méi)有影響？

范立青：人類不孕不育疾病呈逐年上升趨勢(shì)，目前借助已經(jīng)成熟的ART技術(shù)成功抱嬰是行之有效的途徑，正因?yàn)锳RT還有許多尚探知和解決的問(wèn)題有待我們進(jìn)一步研究和完善，未來(lái)可能還會(huì)因此衍生出一些醫(yī)療技術(shù)，不單可以讓試管嬰兒受益，或許還可以應(yīng)用于其他疾病的治療。

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