·綜述·

PM2.5污染與低出生體重發(fā)生風(fēng)險關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

【摘要】 PM2.5指環(huán)境空氣中直徑小于或等于2.5微米的顆粒物，可以通過呼吸道等途徑進(jìn)入人體，并誘發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。研究顯示，空氣污染與低出生體重、早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩等不良妊娠結(jié)局存在關(guān)聯(lián)。本文主要就大氣污染物PM2.5與低出生體重發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)行綜述，以期為今后流行病學(xué)研究及發(fā)生機(jī)制研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 大氣污染 PM2.5； 胎兒； 低出生體重

一、PM2.5概述

大氣顆粒物(particulate matter,PM)按顆粒直徑可細(xì)分為可吸入顆粒物(顆粒直徑<10 μm，PM10)、粗顆粒物(顆粒直徑10～2.5 μm，PM10～PM2.5)、細(xì)顆粒物(顆粒直徑<2.5 μm，PM2.5)和超細(xì)顆粒物(顆粒直徑<0.1 μm，UFPs)。PM主要來源于燃燒后直接排放的氣體和通過化學(xué)反應(yīng)生成的氣體，可以通過呼吸道等途徑進(jìn)入人體。早年P(guān)M10的研究較多，近十年來隨著霧霾事件的頻發(fā)，PM2.5逐漸得到關(guān)注。

PM2.5是指環(huán)境空氣中空氣動力學(xué)當(dāng)量直徑小于等于2.5微米的顆粒物。能較長時間懸浮于空氣中，其在空氣中含量濃度越高，就代表空氣污染越嚴(yán)重。雖然PM2.5在地球大氣成分中含量很少，但對空氣質(zhì)量和能見度等有重要的影響。與較粗的大氣顆粒物相比，PM2.5粒徑小，面積大，活性強(qiáng)，易附帶有毒、有害物質(zhì)(如重金屬、微生物等)，且在大氣中的停留時間長、輸送距離遠(yuǎn)，因而對人體健康和大氣環(huán)境質(zhì)量的影響更大。10 μm直徑的顆粒物通常沉積在上呼吸道，2 μm以下的可深入到細(xì)支氣管和肺泡。細(xì)顆粒物進(jìn)入人體到肺泡后，直接影響肺的通氣功能，使機(jī)體處在缺氧狀態(tài)。據(jù)WHO估計，2013年全球87%的人口暴露于PM2.5濃度大于10 μg/m3的環(huán)境中。

2013年2月，全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會將PM2.5的中文名稱命名為細(xì)顆粒物(fine particulate matter,FPM)。細(xì)顆粒物的化學(xué)成分主要包括有機(jī)碳、元素碳、硝酸鹽、硫酸鹽、銨鹽、鈉鹽等。

與其他污染物相比，細(xì)顆粒物的空間分布更均衡，因此，這些顆粒物的戶外測量水平也可作為多種污染物個體暴露的一個實用的代表性指標(biāo)。

二、低出生體重對成年慢性疾病發(fā)生的遠(yuǎn)期影響

出生體重小于2 500 g的新生兒，稱為低出生體重兒；出生體重低于1 500 g的新生兒，稱為極低出生體重兒。根據(jù)聯(lián)合國兒童基金會《2016年世界兒童狀況報告》[1]，世界范圍內(nèi)低出生體重發(fā)生率在16%左右，各國低出生體重的發(fā)生率不等，其中發(fā)展中國家低出生體重發(fā)生率大約是發(fā)達(dá)國家的2倍。中國低出生體重的發(fā)生率為6%左右[2]，2011年—2020年中國婦女兒童發(fā)展綱要設(shè)定目標(biāo)降低至4%以下[3-4]。

胎兒階段，母親營養(yǎng)不良或疾病因素都可能導(dǎo)致胎兒發(fā)育遲緩，在出生時體重過低。低出生體重新生兒皮下脂肪少，保溫能力差，呼吸機(jī)能和代謝機(jī)能都比較弱，容易感染疾病，死亡率比體重正常的新生兒要高得多，其智力發(fā)展也會受到一定的影響，還可能影響到兒童期的生長發(fā)育[5]。

同時，低出生體重對成年期的遠(yuǎn)期健康也有影響。低出生體重可以反映胎兒早期發(fā)育狀況，大量流行病學(xué)和動物實驗研究顯示，發(fā)育早期宮內(nèi)暴露于營養(yǎng)不良或有害的環(huán)境因素可導(dǎo)致機(jī)體生理和代謝發(fā)生永久改變，導(dǎo)致其成年期肥胖、2型糖尿病、高血壓、冠心病、肺功能低下、認(rèn)知障礙等成年慢性疾病發(fā)生風(fēng)險增加，這一過程發(fā)生在胎兒發(fā)育的窗口期，即健康和疾病的發(fā)育起源(developmental origins of health and disease，DOHaD)。對1944—1945年暴露于荷蘭饑荒的孕婦及該時期出生兒童的相關(guān)隊列研究顯示，在胎兒發(fā)育關(guān)鍵窗口期，胎兒期暴露于母體宮內(nèi)營養(yǎng)不良與其成年后的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、精神分裂癥、高脂血癥、糖耐量減低、超重肥胖等有關(guān)[6-8]。

此外，與正常發(fā)育的胎兒相比，宮內(nèi)發(fā)育受限的胎兒出生后多數(shù)出現(xiàn)代償性生長。低出生體重兒加上出生后的追趕型生長，可能大大增加了兒童期高血壓以及糖尿病等成年慢性疾病的風(fēng)險[9-11]。

三、PM2.5與低出生體重發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究

在過去十幾年中，已有大量的證據(jù)表明空氣污染物與不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)。空氣污染物對胚胎的影響得到了廣泛研究，其作用機(jī)制的研究也取得了很大進(jìn)展。由于妊娠期婦女的生理特征在短期內(nèi)會發(fā)生巨大改變，包括肺泡通氣量增加、血液稀釋性貧血產(chǎn)生的氧結(jié)合量下降、脂肪沉積等。這些變化增加了孕婦暴露而吸入污染物的危險，從而增加了胎兒對于污染物的暴露風(fēng)險。胚胎時期對環(huán)境因素的影響極為敏感，此時許多有害因素可導(dǎo)致胚胎損傷，甚至死亡。已有研究顯示空氣污染與低出生體重、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和出生缺陷等不良妊娠結(jié)局存在關(guān)聯(lián)[12-14]。大氣污染物PM2.5對低出生體重的影響主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

空氣污染物作為增加低出生體重風(fēng)險的一系列復(fù)雜因素之一，可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)分泌紊亂和胎盤線粒體功能障礙[15]。暴露于大氣顆粒物PM2.5與不良妊娠結(jié)局尤為相關(guān)。PM2.5可被吸入肺部深處，通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制途徑導(dǎo)致早產(chǎn)或低出生體重[16]。在室外空氣污染暴露與低出生體重關(guān)聯(lián)的研究中，污染物成分主要是總懸浮顆粒物(TSP)、可吸入顆粒物(PM10和PM2.5)、二氧化硫(SO2)、一氧化碳(CO)、二氧化氮(NO2)、臭氧(O3)[17]。2004年—2008年WHO對22個國家孕期健康調(diào)查顯示[18]，空氣污染對低出生體重在世界范圍內(nèi)存在廣泛影響。環(huán)境因素是引起早期胚胎吸收或胎兒畸形的主要原因。胚胎發(fā)育的不同時期，外界污染物對胚胎的作用也不盡相同。胚前期和胚胎期由于細(xì)胞的快速增殖和高需氧量，污染物暴露會導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和基因的損傷。胎兒期污染物暴露通常會導(dǎo)致功能性的損傷。

1.污染物暴露對胚胎發(fā)育的可能影響：

(1)胚前期。即受精后的前2周，為卵裂至原條形成期間，某些致畸因子可干擾胚泡的植入或引起胚胎的死亡。采用病例對照研究方法對1997—2004年太原市出生的新生兒進(jìn)行環(huán)境危險因素分析，在第1孕月，SO2對早產(chǎn)有顯著影響(OR=1.27，95%CI:1.21～1.34) [19]。妊娠早期暴露于多環(huán)芳烴(PAHs)對子宮內(nèi)膜形態(tài)、胎盤血管和胚胎著床均有影響[20]。煙霧暴露還會導(dǎo)致胚胎細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘連不緊密，胚胎細(xì)胞存活和增殖概率下降、凋亡率增加[21]。

(2)胚胎期-器官形成期。受精卵第3周至第8 周為胚胎期，第8周末其主要器官結(jié)構(gòu)完成分化，胚胎期對致畸作用的易感性最強(qiáng)，易受致畸因子的干擾而發(fā)生發(fā)育異常，發(fā)生多種類型的先天性畸形。研究結(jié)果[19]顯示，懷孕頭3個月暴露于空氣PM10和SO2污染中，出生缺陷發(fā)生風(fēng)險增加(OR=1.76，95%CI:1.64～1.90)。美國南加州一項對1989—1993年CO、NO2、O3和PM10空氣污染與出生缺陷發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)研究[22]表明，懷孕第2個月婦女暴露于空氣CO與其子代室間隔缺損有顯著關(guān)聯(lián)(OR=2.95，95%CI:1.44～6.05) ，暴露于O3可增加子代主動脈瓣缺陷發(fā)生風(fēng)險(OR=2.68，95%CI:1.19～6.05)。對巴西圣保羅足月嬰幼兒資料進(jìn)行線性回歸分析[23]表明，母親早孕期接觸PM10、CO、NO2和低出生體重有關(guān)，也與極低體重兒危險性增加存在關(guān)聯(lián)[15]。

(3)胎兒期。從妊娠第9周開始至妊娠末期為胎兒期，是各器官組織分化和功能的成熟期。此時期胚胎受有害因素影響，一般不引起胎兒畸形，但可發(fā)生器官內(nèi)結(jié)構(gòu)異常和功能缺失。主要導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩、出生低體重兒或出生后行為發(fā)育異常等。1988年—2000年加拿大隊列研究顯示，孕期暴露于PM10增加低出生體重的危險(RR=1.36，95% CI:1.02～1.74)[24]。國內(nèi)一項關(guān)于孕期暴露PM2.5與新生兒生長發(fā)育的關(guān)聯(lián)研究顯示，孕期居住在大氣PM2.5水平較高地區(qū)、孕期被動吸煙、新生兒臍血鉛水平高是影響新生兒身長的危險因素[25]。

2.主要污染物對胚胎的作用機(jī)制：空氣顆粒污染物的生物學(xué)作用途徑，包括全身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、血凝變化、內(nèi)皮功能和血流動力學(xué)的變化等，這些機(jī)制可單獨或聯(lián)合起作用影響胎盤和胎兒。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，母親的感染易感性增加，導(dǎo)致胎盤損傷[26-27]。顆粒物被吸入肺泡后可通過血液循環(huán)達(dá)到全身器官，其危害是多方面的，與體內(nèi)維生素B1結(jié)合，也可使維生素C代謝失調(diào)，影響新陳代謝；抑制或破壞某些酶的活性，使酶和蛋白質(zhì)的代謝發(fā)生紊亂，影響生長發(fā)育。

孕期大氣顆粒物暴露可能導(dǎo)致母親肺部炎癥以及母親血液黏度的改變，使碳氧血紅蛋白聚集，從而降低血液的運氧和營養(yǎng)供給功能[28]，影響胎兒的供氧水平，同時，胎盤炎癥反應(yīng)可能會影響母嬰之間氣體和營養(yǎng)物質(zhì)交換，這些均可能導(dǎo)致低出生體重[29]。孕期胎盤支持胎兒的營養(yǎng)及生長發(fā)育，胎盤重量與出生體重呈正相關(guān)[30]。孕期母體PM2.5暴露可能是宮內(nèi)炎癥的重要危險因素，可能影響胎盤的功能和胎兒的生長發(fā)育。一項出生隊列研究表明，空氣顆粒物污染可能影響胎盤細(xì)胞內(nèi)的線粒體功能[31]。以往的動物實驗研究進(jìn)一步驗證了流行病學(xué)研究結(jié)果[32-33]，懷孕雌性小鼠暴露于空氣污染物，與對照組相比，胎盤形態(tài)及功能的變化伴隨著胎盤和胎兒重量的下降。以上機(jī)制可單獨作用或聯(lián)合起作用對胎兒宮內(nèi)的生長發(fā)育產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致低出生體重發(fā)生。

(1)PM2.5成分與低出生體重。多環(huán)芳烴(PAHs)是PM2.5表面攜帶的主要有毒物質(zhì)之一，室外空氣中的PAHs主要來源于煤、木材、油和煙草等的不完全燃燒。動物實驗表明[33]，烹調(diào)油煙 PM2.5導(dǎo)致臍帶血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及臍帶功能受損。可能的原因是臍帶功能受損使胎盤與胎鼠間的血流量減少，引起供血不足，進(jìn)而影響小鼠胚胎的生長發(fā)育，造成胎鼠低出生體重。烹調(diào)油煙中的 PM2.5也可引起臍帶血管細(xì)胞中內(nèi)皮素受體表達(dá)增高以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)降低，破壞血流調(diào)節(jié)功能使胎兒營養(yǎng)供應(yīng)不足，導(dǎo)致小鼠低出生體重。一項在哈爾濱市開展的PM2.5顆粒物濃度和孕婦血鉛水平的相關(guān)研究[34]，發(fā)現(xiàn)孕婦血鉛水平升高可能與大氣PM2.5污染有關(guān)。孕婦體內(nèi)鈷、鎳、桐、砷 銫水平的增加可能與環(huán)境污染物PM2.5中四種元素的暴露有關(guān)。胎盤屏障不能有效地阻止PM2.5中鈷、鎳、砷和銫四種元素進(jìn)入胎兒體內(nèi)，且鎳在胎兒體內(nèi)有一定的蓄積性[35]。孕期暴露于高濃度的鉛、砷、鎳、硒、銅使TNF-α的表達(dá)增加、VEGF生成減少，這一過程可能是影響胎兒生長發(fā)育的機(jī)制之一[36]。對美國東北部和大西洋沿岸中部地區(qū)2000年—2007年出生的新生兒的研究[37]發(fā)現(xiàn)，PM2.5的化學(xué)組成與低出生體重密切相關(guān)，當(dāng)大氣中PM2.5中鋁、元素碳、鎳和鈦增加時，低出生體重風(fēng)險增加。2000年—2008年美國加利福尼亞州大氣顆粒物和低出生體重的關(guān)聯(lián)研究顯示，孕期暴露于汽車尾氣、硫化物、金屬等組成的PM2.5中，如釩、硫磺、硫酸、鐵、元素碳、鈦、錳、鋅、溴、銨和銅等對低出生體重的影響發(fā)揮重要作用[38]。

(2)暴露于顆粒物的粒徑、濃度和時間。妊娠期間暴露于大氣顆粒物污染與低出生體重密切相關(guān)，顆粒物粒徑越小，出現(xiàn)低出生體重兒的機(jī)率就越高；暴露在PM2.5中的孕鼠，尤其是超高劑量組，體重增加減少，妊娠天數(shù)減少，對胚胎發(fā)育毒性作用顯著，發(fā)生不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、低出生體重、死胎、死產(chǎn)等。美國環(huán)保署(The U.S.Environmental Protection Agency，EPA)針對大氣顆粒物制訂的環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對母體及胚胎是安全的，即大城市中PM10的濃度范圍應(yīng)介于26至534 μg/m3，24 h標(biāo)準(zhǔn)在150 μg/m3以內(nèi)。據(jù)國內(nèi)研究測算[39-40]，可吸入顆粒物PM10濃度每增加10 μg/m3，出生體重減少1.9 ～3.9 g；對美國7個州的研究表明[41]，在不同季節(jié)，PM2.5對低出生體重的影響程度不同。可能與不同季節(jié)孕婦室外活動的頻率和時間有關(guān)。

3.PM2.5對胎兒發(fā)育影響的效應(yīng)評估：PM2.5對早產(chǎn)、出生缺陷、死胎和死產(chǎn)均有顯著影響。PM10與5%的新生兒死亡及22%因呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的新生兒死亡有關(guān)[42]。PM2.5對于低出生體重的效應(yīng)作用尚無研究評估，但由于PM2.5有很強(qiáng)的呼吸道沉積特性，可以逃避肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬，并轉(zhuǎn)移到肺組織內(nèi)，危害性大于PM10，對于早期胎兒生長發(fā)育的影響可能更為嚴(yán)重。加拿大74 284例新生兒回顧性隊列研究[24]顯示，孕早期隨著PM10暴露濃度的增加，發(fā)生低出生體重的危險增加(RR=1.33，95%CI:1.02～1.74)?？諝馕廴九c妊娠結(jié)局國際合作(ICAPPO)中心對孕期暴露于PM10和PM2.5與足月低出生體重和連續(xù)出生體重進(jìn)行效應(yīng)評估[43]，調(diào)整母親社會經(jīng)濟(jì)地位后，低出生體重發(fā)生風(fēng)險與PM10和PM2.5 暴露的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度分別是1.03(95%CI:1.01～1.05)和1.10(95%CI:1.03～1.18)，由于其OR值低于1.1，雖然具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但不能判斷為低出生體重發(fā)生風(fēng)險與孕期PM2.5暴露存在關(guān)聯(lián)。

4.現(xiàn)有研究的局限性和困難：大范圍區(qū)域的PM2.5濃度的測定可能是一個問題，多數(shù)研究是使用WHO或國家的監(jiān)測資料，也有使用衛(wèi)星遙感數(shù)據(jù)獲得PM2.5的濃度[44]。滯后效應(yīng)和累積效應(yīng)的廣義相加模型時序分析結(jié)果均顯示，單污染物的健康效應(yīng)顯著。大氣中NO2、PM2.5、SO2的健康效應(yīng)均在滯后3 d達(dá)到最大值[45]，個體化測量調(diào)查對象暴露狀況和健康效應(yīng)時應(yīng)考慮滯后效應(yīng)。不同的城市PM2.5成分具有不同的特征[46-48]，因此，在評估不同城市的PM2.5的暴露風(fēng)險時需進(jìn)行針對性的研究。

既往研究多為發(fā)達(dá)國家的數(shù)據(jù)，發(fā)展中國家限于缺乏可靠的數(shù)據(jù)，較難估計PM2.5的暴露風(fēng)險。自霧霾成為中國民眾普遍關(guān)注的熱點后，中國在空氣監(jiān)測數(shù)據(jù)的全面性、準(zhǔn)確性和可得性方面取得了較大進(jìn)步，為進(jìn)一步研究大氣PM2.5污染與低出生體重的風(fēng)險關(guān)聯(lián)提供了條件。但仍缺乏室內(nèi)空氣污染物數(shù)據(jù)，并可能受到未測量的混雜因素的影響。今后研究需要更全面地收集當(dāng)?shù)卮髿馕廴竞褪覂?nèi)污染物數(shù)據(jù)和出生結(jié)局的詳細(xì)信息，深入研究和評估大氣污染影響出生體重的風(fēng)險程度及闡明大氣污染影響胚胎發(fā)育的生物學(xué)通路。

綜上所述，胚胎發(fā)育是各種因素綜合作用的復(fù)雜過程，外界環(huán)境許多不良因素均會對其造成不利的影響。大氣污染對胚胎發(fā)育的影響及其作用機(jī)制，是目前廣泛重視和極為活躍的研究領(lǐng)域之一，盡管已取得了長足的進(jìn)步，但仍有許多問題有待探索。

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通訊作者：裴麗君(peilj@pku.edu.cn)

作者單位：100871，北京大學(xué)人口研究所

基金項目：國家自然科學(xué)基金(41871360)；2015年達(dá)能營養(yǎng)中心膳食營養(yǎng)研究與宣教基金(DIC2015-05)

(收稿日期：2017-11-23)

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