隨著環(huán)境保護意識的日益增強，原料藥生產(chǎn)行業(yè)的環(huán)境污染問題逐漸凸顯。為應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，國家層面出臺了一系列政策意見，旨在引導原料藥行業(yè)向綠色轉(zhuǎn)型發(fā)展，構(gòu)建具有國際競爭優(yōu)勢的新發(fā)展格局。在這一轉(zhuǎn)型過程中，合成生物學以其獨特的優(yōu)勢，成為推動原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的重要技術(shù)力量。

本文基于藥融咨詢《原料藥產(chǎn)業(yè)白皮書》部分內(nèi)容，將深入分析原料藥產(chǎn)業(yè)在綠色轉(zhuǎn)型過程中的政策引導、技術(shù)創(chuàng)新以及主流前沿技術(shù)的布局情況，以及合成生物學的興起發(fā)展是如何成為推動原料藥產(chǎn)業(yè)升級的關(guān)鍵力量。

一、綠色轉(zhuǎn)型：政策引導下的必然路徑

化學原料藥屬于重污染行業(yè)，原料藥及中間體生產(chǎn)過程包含大量化學物質(zhì)， "三廢"排放量較大。為有效緩解原料藥生產(chǎn)企業(yè)環(huán)境污染問題，行政主管部門不斷出臺政策意見采取一系列措施引導原料藥行業(yè)綠色轉(zhuǎn)型發(fā)展，構(gòu)建具有國際競爭優(yōu)勢的原料藥產(chǎn)業(yè)新發(fā)展格局。

傳統(tǒng)原料藥制造已經(jīng)不能滿足企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營需求，高質(zhì)量發(fā)展階段原料藥競爭已逐漸從成本競爭向"綠色"競爭轉(zhuǎn)變。面對競爭新態(tài)勢，指導原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展、推進化學原料藥生產(chǎn)工藝技術(shù)改造，是原料藥產(chǎn)業(yè)升級的必由之路，生物酶催化合成和連續(xù)流動技術(shù)應(yīng)用是工藝技術(shù)創(chuàng)新的重要發(fā)展方向。

· 關(guān)于印發(fā)《推動原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導意見》的通知

加快技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用。強化企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新主體地位，健全產(chǎn)學研用協(xié)同創(chuàng)新體系，集聚創(chuàng)新技術(shù)人才，激發(fā)創(chuàng)新主體活力，增強原始創(chuàng)新和集成創(chuàng)新能力。聚焦產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展需求，加快推進綠色技術(shù)攻關(guān)和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用，推廣高效提取純化、綠色酶法合成、微通道反應(yīng)等綠色工藝，突破一批關(guān)鍵核心綠色技術(shù)，培育一批高質(zhì)量創(chuàng)新型企業(yè)，打造一批創(chuàng)新平臺、戰(zhàn)略聯(lián)盟、示范基地。

· 關(guān)于推動原料藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實施方案的通知

順應(yīng)原料藥技術(shù)革新趨勢，加快合成生物技術(shù)、連續(xù)流微反應(yīng)、連續(xù)結(jié)晶和晶型控制等先進技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用，利用現(xiàn)代技術(shù)改造傳統(tǒng)生產(chǎn)過程。推動骨干企業(yè)開展數(shù)字化、智能化改造升級，提升生產(chǎn)效率和質(zhì)量控制水平。圍繞原料藥生產(chǎn)關(guān)鍵共性技術(shù)，支持發(fā)展一批外部性較強的公共服務(wù)平臺。

二、原料藥主流前沿技術(shù)及重點企業(yè)布局

原料藥主流前沿技術(shù)涵蓋了多個方面，包括合成生物學、連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)、晶型控制、連續(xù)結(jié)晶、酶催化、共晶、不對稱有機催化等。這些技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，將推動原料藥產(chǎn)業(yè)向更高質(zhì)量、更綠色、更可持續(xù)的方向發(fā)展。

原料藥主流前沿技術(shù)概覽

原料藥重點企業(yè)在核心技術(shù)布局上展現(xiàn)出顯著的實力和創(chuàng)新力。新和成、浙江醫(yī)藥、普洛藥業(yè)、華海藥業(yè)及凱萊英等作為原料藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，各自在核心技術(shù)布局上展現(xiàn)獨特優(yōu)勢：新和成專注于合成生物學和微生物發(fā)酵技術(shù)，推動維生素及氨基酸類產(chǎn)品的高效生產(chǎn)；浙江醫(yī)藥則依托其在生物發(fā)酵和化學合成領(lǐng)域的深厚積累，強化高端抗生素及維生素類藥物的研發(fā)與制造；普洛藥業(yè)通過持續(xù)優(yōu)化不對稱合成和連續(xù)流技術(shù)，增強了特色原料藥的創(chuàng)新與生產(chǎn)能力；華海藥業(yè)則在高難度制劑技術(shù)及原料藥綠色生產(chǎn)工藝上構(gòu)建核心競爭力，特別是在API與制劑一體化方面表現(xiàn)突出；凱萊英作為CDMO領(lǐng)域的佼佼者，重點布局連續(xù)性反應(yīng)和生物催化技術(shù)，為全球客戶提供高效、環(huán)保的定制化原料藥生產(chǎn)解決方案......

原料藥重點企業(yè)相關(guān)核心技術(shù)布局情況

三、合成生物學：開辟原料藥創(chuàng)新紀元

1. 天然產(chǎn)物生產(chǎn)是合成生物學最有效且普遍應(yīng)用之一

合成生物學 ( Synthetic biology) 是一門通過合成學設(shè)計、改造，使其擁有滿足人類需求的生物功能，甚至創(chuàng)造新的生物系統(tǒng)的學科。它把"自下而上"的"建造"理念與系統(tǒng)生物學"自上而下"的"分析"理念相結(jié)合，利用自然界中已有物質(zhì)的多樣性，構(gòu)建具有可預(yù)測和可控制特性的遺傳、代謝或信號網(wǎng)絡(luò)的合成成分。作為一門交叉學科，合成生物學不僅包含基因工程、蛋白質(zhì)工程等傳統(tǒng)學科，同時結(jié)合了系統(tǒng)生物學、化學、工程學等其它學科的研究思路。

隨著合成生物學的迅速發(fā)展，其擁有的巨大潛力已經(jīng)引起了全球的爭相關(guān)注。目前，從全球研發(fā)的產(chǎn)品應(yīng)用領(lǐng)域來看，其產(chǎn)品已經(jīng)涉及天然產(chǎn)物合成、生物醫(yī)藥、生物能源、工業(yè)等諸多領(lǐng)域。

其中，微生物系統(tǒng)工程用于提高天然產(chǎn)物的生產(chǎn)是合成生物學方法最有效和最普遍的應(yīng)用之一，代表產(chǎn)物包括番茄紅素、蝦青素等。工業(yè)方面，以綠色環(huán)保的途徑生產(chǎn)化學品已經(jīng)是促進經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展的一個重要趨勢；利用合成生物學方法對自然界中微生物進行改造可以提高其利用可再生生物質(zhì)資源合成不同化學品的能力。

2. DNA合成、基因編輯、DNA組裝與測序等底層技術(shù)相繼突破，推動合成生物學邁向新臺階

2012年，CRISPR技術(shù)橫空出世，與ZFNs和TALENs技術(shù)相比,CRISPR/Cas9的設(shè)計要簡單得多,而且成本很低,對于相同的靶點,CRISPR/Cas9有相當甚至更好的靶向效率。

2021年，每Mb堿基合成的平均費用已由2001年的超過5000美元下降至0.006美元，未來隨著第四代酶促合成技術(shù)的發(fā)展和成熟，DNA合成有望進一步降低成本，實現(xiàn)更大規(guī)?；a(chǎn)。

DNA測序技術(shù)在過去幾十年間得到了快速的發(fā)展，從最初的Sanger測序發(fā)展到四代納米孔測序，基因測序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術(shù)的迭代，讀長長度、測序速度等都有了質(zhì)的飛躍。

3. 應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，生產(chǎn)效率高，綠色環(huán)保，具有成本優(yōu)勢以及變革潛力

（1）減少碳排放，助力碳中和

與使用石油基原材料的化學合成相比，合成生物學技術(shù)實現(xiàn)了大氣中部分碳元素的閉環(huán)循環(huán)，減少了大氣循環(huán)外部的碳元素釋放，有利于"碳中和"目標在工業(yè)生產(chǎn)中的實現(xiàn)。

（2）應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，具有變革潛力

合成生物學通過定向基因編輯改造生物體，作為高效細胞微工廠進行定向化、高效化、大規(guī)?；镔|(zhì)加工與轉(zhuǎn)化，全面賦能傳統(tǒng)行業(yè)，對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式進行補充和顛覆，在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、食品、能源、化工、材料等領(lǐng)域具有變革性的潛力。

（3）大規(guī)模生物發(fā)酵+設(shè)備投資低，具有成本優(yōu)勢潛力

生物合成設(shè)備相較化工投資額低，可柔性生產(chǎn)，輕資產(chǎn)優(yōu)勢顯著； 微生物體內(nèi)代謝過程中的酶作為高效催化劑能大幅降低反應(yīng)能耗，高選擇性可提高目標產(chǎn)物收益率，最大化利用原料進而降低生產(chǎn)成本。

（4）簡化工藝步驟、生產(chǎn)效率提高

傳統(tǒng)的化學合成在制造復(fù)雜分子方面往往需要通過大量的中間體步驟才能生產(chǎn)出最后的目標分子。合成生物學技術(shù)可通過構(gòu)建高性能酶或者設(shè)計底盤細胞內(nèi)的代謝通路直接獲得目標產(chǎn)物，簡化了工藝步驟、提高了生產(chǎn)效率。

（5）生物催化反應(yīng)高效，產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)勢明顯

生物制造表現(xiàn)出不同于傳統(tǒng)化學法的反應(yīng)特性，在部分領(lǐng)域的表現(xiàn)已優(yōu)于化學法?；瘜W反應(yīng)通常是通過分子內(nèi)不同基團化學活性的差異來區(qū)分反應(yīng)位點；而生物制造通常通過"鎖-鑰模型"，即酶與底物的特異性結(jié)合，通過氫鍵、π-π堆積、疏水作用力等分子間相互作用力來活化底物分子推動化學反應(yīng)發(fā)生，可以在更溫和的條件、更好的選擇性推動反應(yīng)進行，甚至會表現(xiàn)出與普通化學反應(yīng)截然不同的選擇性。

4. 全球市場迅猛增長，醫(yī)療健康應(yīng)用領(lǐng)先，前景廣闊

BCC Research 2020 年發(fā)布的《合成生物學：全球市場》報告數(shù)據(jù)顯示，2019 年由合成生物學直接驅(qū)動的全球市場規(guī)模已達 53.19 億美元，預(yù)計到 2024 年可達 188.85 億美元，2019-2024 年的復(fù)合年增長率(Compound Annual Growth Rate，CAGR)可達28.8%。

從全球范圍內(nèi)不同領(lǐng)域市場規(guī)模來看，與醫(yī)療健康相關(guān)的應(yīng)用主導了合成生物學行業(yè)的商業(yè)化，而在食品、農(nóng)業(yè)、消費品以及化工領(lǐng)域，孕育著重要的市場機遇，相關(guān)細分市場空間正在以高 CAGR 的水平增長。

從地理區(qū)域市場規(guī)模來看，全球合成生物學市場由北美洲和歐洲主導，分別占 2019年全球總市場份額的 58.5% 和 23.6%；亞太區(qū)是第三大市場，占 2019 年全球總市場份額的15.1%，與北美洲仍存在較為明顯的差距。

5. 投融資事件數(shù)量和金額不斷攀升，專利申請數(shù)量持續(xù)增長

2018-2022年中國合成生物學（平臺及應(yīng)用層）一級市場共完成了556個投融資事件（不包括IPO、非IPO上市、二次上市、收并購、上市公司定增等），已披露融資總額923.17億元。從2018年起融資熱度逐年上升，在2021年融資事件數(shù)量和融資金額達到最高，2022年上半年融資市場較熱，下半年受資本寒冬影響則遇冷，但在投資放緩的一級市場里，合成生物學整體資本熱度有增無減。

以"合成生物"作為關(guān)鍵詞進行檢索，國家知識產(chǎn)權(quán)局記錄的有關(guān)"合成生物"的專利數(shù)量共1451 個(注:僅指專利名含有"合成生物"的專利，并非全部專利)。數(shù)據(jù)顯示，2010年以來，我國合成生物學相關(guān)專利年度申請量呈現(xiàn)增長趨勢，在2021年達到最高，為153 例。底層技術(shù)持續(xù)突破也將為合成生物學行業(yè)帶來更大的發(fā)展動力，為更多高經(jīng)濟效益、環(huán)境友好型產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)提供可能。

投融資事件數(shù)量和金額不斷攀升，專利申請數(shù)量持續(xù)增長，從側(cè)面反映合成生物學市場正在日趨成熟。

6. 在底盤菌株設(shè)計、大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化、研發(fā)選品等方面仍存在挑戰(zhàn)

（1）技術(shù)難題

底盤菌株理性設(shè)計的技術(shù)門檻：菌株的發(fā)掘、認識、馴化、編輯設(shè)計的能力，是合成生物學創(chuàng)業(yè)團隊需要跨越的重要技術(shù)門檻。

大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化存在難度：工業(yè)化量產(chǎn)過程中可能面臨目標產(chǎn)物不穩(wěn)定、染菌、裂解純化步驟繁瑣及純化成本高等問題。因此要求企業(yè)具備清晰解析底盤細胞內(nèi)產(chǎn)物合成路徑、優(yōu)化代謝方式等技術(shù)能力。

（2）產(chǎn)品應(yīng)用

選品考驗團隊技術(shù)實力和市場認知：合成生物學應(yīng)用范圍廣泛，選品涉及多個行業(yè)，而不同行業(yè)面臨的市場規(guī)則、監(jiān)管政策、競爭格局也有較大差異。選品失敗一般是因為對已有競品替代性和市場前景的誤判，此外，選擇技術(shù)壁壘不高、同質(zhì)化競爭激烈的開發(fā)方向也是一大誤區(qū)。

行業(yè)人才緊缺制約發(fā)展：合成生物學跨學科的特點對行業(yè)人才提出了更高的要求。產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展對綜合型高端人才的大量需求和高校培養(yǎng)人才的供應(yīng)之間竄在供不應(yīng)求的矛盾。

（3）外部環(huán)境

倫理爭議與輿論環(huán)境：倫理爭議主要集中于合成生物學人工制造自然界中本不存在的生命，違背了自然生命發(fā)展規(guī)模和尊重生命的倫理原則。

公眾認知：根據(jù)公開資料顯示，公眾對合成生物學行業(yè)的認知依然偏低，"欠缺了解"的比例達到66.21%，大部分人因不了解而保持反對的立場。

政策支持：合成生物學的支持性政策近年來得到不斷完善，受重視程度逐漸提高，但合成生物學發(fā)展依賴于多領(lǐng)域、多行業(yè)的政策協(xié)同，需要規(guī)劃制定研發(fā)、生產(chǎn)、應(yīng)用各環(huán)節(jié)的配套支持政策。

結(jié)語：

隨著環(huán)保政策的持續(xù)完善和綠色轉(zhuǎn)型的深入推進，原料藥產(chǎn)業(yè)將迎來一個新的發(fā)展階段。未來，原料藥產(chǎn)業(yè)將更加注重綠色生產(chǎn)，提高資源利用效率，推動循環(huán)經(jīng)濟模式的應(yīng)用，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。同時，隨著國際市場的不斷擴大，原料藥企業(yè)將積極拓展國際市場，加強國際合作，提升在全球產(chǎn)業(yè)價值鏈的地位和市場競爭力。

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