生物催化在藥物合成中應(yīng)用

生物催化在手性藥物合成中的應(yīng)用 摘 要 近年來生物催化在藥物合成中的應(yīng)用越來越廣泛，這取決于科學(xué)工作者在實(shí)驗(yàn)室的潛心研究。本文綜述了生物催化在藥物合成中的應(yīng)用，生物催化劑的優(yōu)化以及生物催化的發(fā)展前景與展望。 關(guān)鍵詞 生物催化 手性藥物 生物催化劑 發(fā)展方向 生物催化(biocatalysis)也稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation，bioconversion)，指以外源性的天然或合成的有機(jī)化合物為底物，添加至處于活性狀態(tài)的生物體系或酶系中，在適宜的條件下進(jìn)行培養(yǎng)，使得底物與體系中的酶發(fā)生相互作用，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，其實(shí)質(zhì)是酶催化反應(yīng)。生物催化反應(yīng)具條件溫和、高效及高選性（化學(xué)、區(qū)域及立體選擇性）等特點(diǎn)，被認(rèn)為是一種資源節(jié)約型、環(huán)境友好型技術(shù)。 在過去的幾十年中，生物催化技術(shù)已經(jīng)發(fā)展成為工業(yè)合成大宗化學(xué)品、醫(yī)藥中間體、活性藥物等物質(zhì)的重要工具，并有望在醫(yī)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域取代傳統(tǒng)化學(xué)合成途徑而成為主要的合成手段。 1 生物催化在藥物合成中的應(yīng)用 1.1利用生物催化對(duì)外消旋化合物進(jìn)行拆分 采用生物催化方法對(duì)手性化合物的拆分主要是利用酶或微生物對(duì)外消旋化合物中的一種對(duì)映體進(jìn)行選擇性催化以達(dá)到拆分的目的。徐毅等利用篩選的具有環(huán)氧水解酶活力的酵母菌凍干細(xì)胞催化拆分消旋的縮水甘油萘基醚合成S-普萘洛爾，篩選到的沙雷氏桿菌在水一有機(jī)溶劑兩相系統(tǒng)中直接催化轉(zhuǎn)化高濃度的手性環(huán)氧酯底物經(jīng)簡(jiǎn)單處理即可獲得光學(xué)純度99％的地爾硫卓手性前體；Sugai等用酯酶對(duì)合成昆蟲信息素、α-維生素E、D3及前列腺素似物的重要中間體叔-α -苯氧酸酯進(jìn)行促酯化反應(yīng)，得到了2種不同的異構(gòu)體；Solodenko等以青霉素?；笇⑴c天然氨基酸極相似的具磷一碳鍵的胺基-烷基-磷酸鹽的苯醋的衍生物進(jìn)行拆分，得到 了2個(gè)同時(shí)具有酶抑制劑及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑功能的異構(gòu)體。 1.2 不對(duì)稱合成反應(yīng) 不對(duì)稱合成反應(yīng)是將化學(xué)合成的前體轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性醇、酮、醛、胺、酯、酰胺等衍生物，也可將含硫、磷、氮、鹵素及金屬的前體轉(zhuǎn)化為手性化合物。在不對(duì)稱合成中引入生物催化技術(shù)愈來愈受到重視，涉及氧化還原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羥化酶、環(huán)氧化酶、醛縮酶等，取得了許多成就，也展示了手性化合物制備的良好前景。如以固定化大腸桿菌細(xì)胞轉(zhuǎn)化延胡索酸生產(chǎn)￡一天冬氨酸已經(jīng)是成熟技術(shù)，甾體類化合物的不對(duì)稱合成也是較早的研究對(duì)象。如穩(wěn)居2010年全球最暢銷品牌藥首位的立普妥，其化學(xué)制備方法要從手性池開始，制備出手性中間產(chǎn)物，再在嚴(yán)格條件下經(jīng)過側(cè)鏈添加、羥基保護(hù)和脫氫等多個(gè)步驟制得。而采用生物催化方法，用脫氧核糖-5-磷酸醛縮酶來催化連續(xù)的醇醛縮合反應(yīng)，利用氨基醛和乙醛反應(yīng)形成氨基內(nèi)酯，隨后通過常規(guī)氧化、保護(hù)和酯化形成他汀側(cè)鏈。這一生物催化反應(yīng)可具有較高的產(chǎn)量(200 g／L·d)及較高收率(90％一95％)，最重要的是具有極好的立體控制效果，ee值和de值可分別達(dá)到98％和97％。 最近有人用不同來源的乙醇脫氫酶分別對(duì)對(duì)乙烯苯乙酮進(jìn)行不對(duì)稱還原，同時(shí)使用NADPH輔酶循環(huán)系統(tǒng)，分別得到了(S)一和(尺)一對(duì)乙烯苯乙醇，這2種不同構(gòu)型的異構(gòu)體在苯乙烯存在下發(fā)生聚合，得到平均相對(duì)分子質(zhì)量為5000～6000的多聚物，這種多聚物又可以在脂肪酶催化下和醋酸乙烯發(fā)生轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在此過程中，多聚物中僅(R)一部位可以發(fā)生轉(zhuǎn)移反應(yīng)(如圖1)，產(chǎn)生的新的多聚物是性能參數(shù)優(yōu)良的新型材料。 ADH=乙醇脫氫酶；CALB=南極假絲酵母酯酶B 圖1 芳香酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)及制備酶 反應(yīng)材料的光學(xué)活性單體 2 生物催化劑的優(yōu)化 2.1定點(diǎn)突變 定點(diǎn)突變指通過分析研究蛋白質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)，弄清結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系后，改變蛋白質(zhì)分子中個(gè)別氨基酸殘基，產(chǎn)生具有新性狀的蛋白質(zhì)。由于生物催化劑的本質(zhì)是酶，因此通過定點(diǎn)突變可以改變它的作用機(jī)制、底物特異性、輔酶特異性、立體專一性以及穩(wěn)定性。已經(jīng)成功地利用定點(diǎn)突變提高酶的熱穩(wěn)定性的例子有很多。Declerck等通過定點(diǎn)突變將淀粉酶肽鏈上的天(門)冬酰胺殘基敲除，結(jié)果改造過的淀粉酶熱穩(wěn)定性大大提高。Pichia stipitis中的木糖醇脫氫酶(PsxDH)是木糖醇發(fā)酵生成乙醇的關(guān)鍵酶。Annalum等在PsxDH中引入一個(gè)鋅結(jié)合環(huán)，然后再對(duì)鋅結(jié)合環(huán)進(jìn)行定點(diǎn)突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，突變體比野生型的熱變性溫度高10．8℃，半衰期溫度高20．8℃。關(guān)于酶或蛋白質(zhì)的熱穩(wěn)定性機(jī)制還沒有完全清楚。但最近一些研究表明，蛋白質(zhì)對(duì)熱的耐受性強(qiáng)可能與結(jié)構(gòu)中脯氨酸、精氨酸、酪氨酸含量高，谷氨酸、半胱氨酸、絲氨酸含量低有關(guān)，此外還可能與非剛性殘基、鹽鍵和氫的存在狀態(tài)有關(guān)。與熱穩(wěn)定性相比，通過定點(diǎn)突變來改變酶立體選擇性的成功例子相對(duì)較少，因?yàn)橥蛔兠傅牧Ⅲw選擇性很難預(yù)測(cè)，

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